Detecten senyals de dany neuronal en la fase més primerenca de la malaltia de Huntington

Abans que apareguin les alteracions motores o cognitives i que la pèrdua de volum sigui evident, algunes persones amb l'alteració genètica que causa la malaltia de Huntington ja presenten senyals de lesió neuronal. Així ho mostra una investigació de l'Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), que ha detectat nivells elevats de neurofilament de cadena lleugera (NfL), una proteïna indicadora d'aquest dany, en persones classificades en l'etapa més primerenca de la malaltia. La troballa apunta que dins de la fase presimptomàtica de la malaltia poden coexistir situacions biològiques diferents que els criteris actuals no permeten diferenciar.

El treball, publicat a Movement Disorders, ha analitzat 296 participants de la cohort de Barcelona BCN-HD i de la cohort internacional HDClarity. Els seus primers autors són el Dr. Jesús Pérez-Pérez i el Dr. Gonzalo Olmedo-Saura, investigadors del grup de Trastorns del Moviment de l'IR Sant Pau. L'equip ha comparat biomarcadors mesurats en líquid cefalorraquidi i sang amb avaluacions clíniques i imatges cerebrals, per conèixer millor què passa abans que la malaltia es manifesti clínicament.

«Dins de la fase més primerenca de la classificació trobem persones amb situacions biològiques diferents. Algunes ja presenten nivells elevats d'un marcador de dany neuronal, encara que no presenten atròfia cerebral. Aquesta informació ens pot ajudar a caracteritzar millor aquests primers canvis», explica el Dr. Pérez-Pérez.

Una malaltia que comença abans de les seves manifestacions clíniques

La malaltia de Huntington és causada per una alteració en el gen HTT i pot afectar progressivament el moviment, les capacitats cognitives, la conducta i l'autonomia dels pacients. El seu origen genètic permet identificar persones portadores de l'alteració molts anys abans que apareguin les manifestacions clíniques i estudiar què passa durant aquest període.

Per descriure aquest procés, el sistema integrat d'estadificació de la malaltia de Huntington, conegut com a HD-ISS, distingeix quatre estadis. L'estadi 0 inclou les persones amb l'alteració genètica que encara no presenten símptomes ni es detecten canvis en l'estructura cerebral. L'estadi 1 es defineix per la pèrdua de volum als ganglis basals, que són les estructures cerebrals encarregades de controlar el moviment, la cognició i la conducta; l'estadi 2, per l'aparició d'alteracions motores o cognitives; i l'estadi 3, pel deteriorament funcional que afecta l'autonomia.

«La classificació actual ens proporciona un marc comú per estudiar la malaltia i desenvolupar tractaments, però encara no incorpora biomarcadors mesurats en sang o líquid cefalorraquidi. Volíem saber quina informació poden aportar aquestes mesures, especialment en les fases més primerenques, quan encara no hi ha manifestacions clíniques ni un dany estructural», explica el Dr. Olmedo-Saura.

Senyals de lesió neuronal en l'estadi 0

En la cohort de Barcelona, el 78 % de les persones de l'estadi 0 avaluades presentava NfL elevat en líquid cefalorraquidi i el 59 %, en plasma. Els nivells es van comparar amb límits de referència obtinguts de participants sense l'alteració genètica, ajustats per edat i sexe. En la cohort internacional, el 53 % de les persones avaluades en aquest estadi tenia valors elevats en líquid cefalorraquidi.

Les persones amb NfL elevat també es trobaven més a prop de l'inici clínic estimat mitjançant models. Segons la cohort i el tipus de mostra, la mediana del temps previst fins a aquest inici se situava aproximadament entre 10 i 13 anys, davant d'uns 23 o 24 anys entre les persones que tenien nivells per sota del límit de referència. Aquestes xifres corresponen a estimacions i no al seguiment dels participants fins a l'aparició de símptomes.

«Els resultats indiquen que l'NfL pot aportar informació complementària sobre l'activitat de la malaltia en persones que encara no presenten manifestacions clíniques. Això és rellevant per a la investigació de tractaments primerencs, perquè necessitem identificar amb més precisió en quina situació biològica es troba cada participant», assenyala el Dr. Olmedo-Saura.

En conjunt, les concentracions més altes d'NfL es van associar amb una pèrdua de volum més gran en estructures cerebrals implicades en la malaltia de Huntington i amb pitjors resultats en les avaluacions clíniques. El marcador va mostrar diferències entre les fases inicials més precoces, com també respecte de les més avançades.

El potencial d'una mesura en sang

L'estudi mostra una estreta relació entre les concentracions d'NfL en plasma i en líquid cefalorraquidi. Aquest resultat dona suport a l'interès d'explorar la mesura en sang per facilitar l'ús del biomarcador en estudis amplis i assaigs clínics.

«Poder mesurar l'NfL mitjançant una extracció de sang en facilitaria l'ús en investigacions amb un nombre més gran de participants. Tanmateix, en el nostre estudi, la mesura en líquid cefalorraquidi ha mostrat una capacitat més gran per distingir les fases més primerenques. Hem de tenir en compte aquestes diferències per valorar quina informació aporta cada tipus de mostra», explica el Dr. Pérez-Pérez.

L'equip també va estudiar la huntingtina mutada, la proteïna directament implicada en la malaltia, i la tau total. La huntingtina mutada es va detectar des de l'estadi 0, però les seves baixes concentracions van dificultar-ne la quantificació precisa, especialment en les fases inicials. El seu paper és complementari al de l'NfL, ja que permet avaluar directament l'efecte de tractaments dirigits a reduir aquesta proteïna. La tau total, per la seva banda, va augmentar principalment en l'etapa associada al deteriorament funcional, cosa que apunta a una relació més gran amb processos de neurodegeneració avançada.

Els resultats donen suport a l'estudi dels biomarcadors com a complement de l'HD-ISS per caracteritzar millor les fases de la malaltia i seleccionar participants en assaigs clínics. Per traslladar aquesta proposta a un ús més ampli caldrà validar els límits de referència i comprovar-ne la capacitat per anticipar canvis clínics. «Amb aquest biomarcador podríem monitorar l'efectivitat dels tractaments mitjançant teràpia gènica abans que els pacients desenvolupin la malaltia», conclou el Dr. Pérez-Pérez.

Els resultats es van presentar durant el congrés de la European Huntington’s Disease Network, que es va celebrar del 22 al 24 d'octubre a Cracòvia, Polònia.

Referència bibliogràfica

Pérez-Pérez J, Olmedo-Saura G, Puig Davi A, Pérez González R, Pegueroles J, Horta-Barba A, Vázquez Oliver A, Rivas Asensio E, Alcolea D, Fortea J, Guasch Jiménez M, Xuclà Ferrarons T, Sampedro Santalo F, Bojtos L, López-Lombardía Ó, Aracil-Bolaños I, Pascual-Sedano B, Franch Martí C, Pérez Carasol L, Rubio Romera M, Ji Y, Gironell A, Campolongo A, Martínez-Fernández R, Lleó A, Pagonabarraga J, Martínez-Horta S, Kulisevsky J; BCN-HD Working Group; CLARITY-HD investigators. Neurofilament light chain and mutant huntingtin across Huntington’s Disease Integrated Staging System stages in Huntington disease: a cross-sectional multimodal analysis. Mov Disord. 2026. https://doi.org/10.1002/mds.70550.