La deficiència de SYNGAP1 altera el ritme de maduració de les neurones

Com es formen i maduren les connexions neuronals quan hi ha una deficiència d’una proteïna essencial per regular-ne el funcionament? Aquesta pregunta ha centrat la tesi doctoral de la Dra. Oriana Zerpa Rios, defensada el passat 30 de setembre. La recerca mostra que la deficiència de SynGAP descoordina el desenvolupament de les neurones i identifica una nova possible via de senyalització molecular per corregir algunes d’aquestes alteracions en models experimentals.

La tesi, titulada «CamKII dysregulation in SYNGAP1 deficiency: Connecting Developmental Alterations, Synaptic Signalling and Therapeutic Rescue», ha estat dirigida pel Dr. Àlex Bayés, del grup de Fisiologia Molecular de la Sinapsi de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), i la Dra. Nerea Roher Armentia, catedràtica de la Universitat Autònoma de Barcelona, del Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d’Immunologia.

El tribunal va estar format pel Dr. Andrés Ozaita Mintegui, de la Universitat Pompeu Fabra, com a president; el Dr. Xavier Altafaj Tardio, de la Universitat de Barcelona, com a vocal, i la Dra. Laura Batlle Morera, del Centre de Regulació Genòmica (CRG), com a secretària.

El trastorn relacionat amb SYNGAP1 té una prevalença estimada d’un cas per cada 16.000 persones i és una de les principals causes de discapacitat intel·lectual originada per alteracions en un únic gen. S’associa també amb epilèpsia, trastorn de l’espectre autista i retard global del desenvolupament. La tesi estudia els mecanismes que connecten aquesta alteració genètica amb els canvis en les neurones, amb l’objectiu d’identificar possibles dianes terapèutiques.

Quan l’estructura i la funció neuronal segueixen ritmes diferents

La proteïna SynGAP és clau en la regulació de l’activitat sinàptica. Entre altres funcions, controla els nivells de receptors tipus AMPA a les sinapsis, els quals condueixen la major part de la transmissió excitatòria. Els nivells d’aquests receptors determinen en gran manera la força sinàptica i, en últim terme, els mecanismes de plasticitat sinàptica subjacents els processos cognitius. 

Bona part del coneixement sobre SynGAP prové de models de rosegadors. Tanmateix, les diferències entre espècies en el desenvolupament cerebral i en els ritmes de maduració de les sinapsis dificulten l’estudi d’alguns aspectes del trastorn humà. Per abordar aquesta limitació, la tesi ha utilitzat neurones humanes derivades de cèl·lules mare embrionàries, que s’han analitzat al llarg de set setmanes de diferenciació.

El seguiment va revelar que les neurones amb deficiència de SynGAP desenvolupaven les seves prolongacions abans d’hora i de manera accelerada, i mantenien un nombre més elevat de sinapsis excitadores. 

«No observem simplement que les neurones deficients per SYNGAP1 es desenvolupin més de pressa, sinó que la seva estructura i la seva funció segueixen ritmes diferents», explica la Dra. Oriana Zerpa Rios.

El paper de CaMKII en les alteracions sinàptiques

La recerca també va detectar una acumulació de la proteïna CaMKIIα i de la seva forma activa, implicada en la senyalització de les sinapsis. Alhora, es va observar una alteració del procés que permet retirar receptors de la membrana cap a l’interior de la cèl·lula. En etapes més tardanes, també es va identificar una activació excessiva de la via de senyalització Ras-ERK, que intervé en la regulació del desenvolupament i la funció de les neurones.

L’anàlisi conjunta d’aquestes troballes suggereix que l’acumulació de CaMKIIα a les sinapsis podria ser un dels mecanismes principals que expliquen les alteracions observades. Per explorar aquesta possibilitat, el treball va estudiar els efectes de reduir-ne l’activitat amb una intervenció farmacològica.

Una possible diana per a futurs tractaments

En les neurones humanes, la inhibició de CaMKII va permetre normalitzar les alteracions sinàptiques analitzades i corregir el creixement excessiu de les prolongacions neuronals. La intervenció també es va avaluar en ratolins amb deficiència de SynGAP, en els quals va corregir la hiperactivitat locomotora i els dèficits de memòria de treball espacial, que permet retenir temporalment informació sobre l’entorn.

«La inhibició de CaMKII ens ha permès corregir algunes de les alteracions observades en les neurones humanes i en els ratolins. Això ens dona una base per continuar estudiant aquesta via com a possible diana terapèutica, però encara cal determinar si aquests resultats es poden traslladar als pacients», assenyala la investigadora.