La letalitat sintètica obre noves vies per tractar el càncer de manera més precisa

La letalitat sintètica parteix d’una idea senzilla: una cèl·lula disposa de diverses vies per reparar danys o continuar funcionant. Es pot imaginar com dues rutes alternatives per arribar al mateix destí. Si una de les rutes queda bloquejada, la cèl·lula sana pot fer servir l’altra; però, si el tumor ja n’ha perdut una a causa d’una mutació, bloquejar farmacològicament la segona pot fer-lo inviable. D’aquesta manera, és possible provocar la mort selectiva de les cèl·lules tumorals mentre que les cèl·lules sanes conserven mecanismes alternatius que els permeten resistir millor el tractament.

Aquesta estratègia, que ja ha transformat el tractament d’alguns càncers i podria ampliar les opcions terapèutiques en molts altres, és el centre d’un article de revisió publicat a Signal Transduction and Targeted Therapy, una de les revistes científiques de més impacte del grup Nature. El treball està signat per la Dra. Cristina Camps-Fajol i el Dr. Jordi Surrallés, del grup de Síndromes de Reparació de l’ADN i Predisposició al Càncer de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), juntament amb el Dr. Jordi Minguillón, exinvestigador de l’IR Sant Pau i actualment investigador de la Unitat de Recerca Translacional en Hemato-Oncologia Pediàtrica de l’IdiPAZ-CNIO i del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), a Madrid.

«La gran oportunitat d’aquesta estratègia és que permet convertir una alteració pròpia del tumor en una diana terapèutica», explica la Dra. Cristina Camps-Fajol, primera autora de l’article. «En lloc d’atacar de manera indiscriminada totes les cèl·lules que es divideixen, podem buscar dependències específiques del càncer i dissenyar tractaments dirigits contra aquestes».

L’èxit dels inhibidors de PARP

El principal exemple clínic d’aquesta aproximació són els inhibidors de PARP, emprats en tumors amb mutacions en els gens BRCA1 i BRCA2. Aquests gens participen en la reparació precisa de les ruptures de l’ADN mitjançant un mecanisme anomenat recombinació homòloga. Quan aquesta via està alterada, la cèl·lula tumoral depèn més d’altres mecanismes de reparació per sobreviure.

Els inhibidors de PARP bloquegen una d’aquestes rutes complementàries i provoquen l’acumulació de danys irreparables en les cèl·lules amb deficiència de BRCA1 o BRCA2. Aquesta estratègia ha canviat el tractament de determinats càncers d’ovari, mama, pròstata i pàncrees, especialment en pacients amb alteracions hereditàries o adquirides en aquests gens.

«Els inhibidors de PARP van demostrar que la letalitat sintètica es pot traslladar amb èxit a la pràctica clínica i millorar de manera rellevant el pronòstic de pacients que abans tenien opcions molt més limitades», assenyala el Dr. Jordi Surrallés, cap del grup de Síndromes de Reparació de l’ADN i Predisposició al Càncer de l’IR Sant Pau. «Però també han posat de manifest que hem d’entendre millor quins tumors se’n beneficiaran realment, com prevenir la resistència i quines combinacions poden augmentar l’eficàcia sense incrementar la toxicitat».

Noves vulnerabilitats terapèutiques

La revisió analitza les noves dianes que s’estan desenvolupant a partir d’aquest mateix principi, moltes de les quals estan relacionades amb la resposta al dany de l’ADN. Entre aquestes hi ha proteïnes com ATR, ATM, DNA-PK, WEE1, PKMYT1, POLQ, USP1, RAD51 o WRN, que intervenen en la reparació del material genètic o en el control de la divisió cel·lular.

Aquestes proteïnes poden ser especialment importants en tumors que ja presenten alteracions en gens de reparació de l’ADN, un estrès elevat de replicació o fallades en els mecanismes que controlen el cicle cel·lular. Aquest interès es reflecteix en el nombre creixent d’assaigs clínics que avaluen fàrmacs basats en la letalitat sintètica, tant en monoteràpia com combinats amb quimioteràpia, radioteràpia, immunoteràpia o altres tractaments dirigits.

Entre les estratègies emergents, l’article destaca els inhibidors d’ATR en tumors amb pèrdua d’ATM o amb un estrès elevat de replicació; els inhibidors de POLQ en tumors amb deficiència de recombinació homòloga; i les aproximacions dirigides a WEE1 i PKMYT1 en càncers amb amplificació de CCNE1, una alteració present, entre d’altres, en alguns tumors d’ovari i endometri.

Més enllà de la reparació de l’ADN

El treball també mostra que la letalitat sintètica està ampliant el seu abast més enllà de la reparació de l’ADN. S’investiguen vulnerabilitats relacionades amb el metabolisme tumoral, la regulació epigenètica i l’organització de la cromatina, l’estructura que empaqueta l’ADN dins de la cèl·lula.

Per exemple, alguns tumors amb pèrdua del gen MTAP poden ser sensibles a la inhibició de proteïnes com PRMT5 o MAT2A. També s’estudien dependències entre alteracions de gens que regulen la cromatina, com SMARCA4, SMARCA2 o ARID1A, i nous tractaments dirigits. Aquestes línies de recerca podrien permetre abordar tumors que actualment disposen de poques opcions terapèutiques específiques.

«La letalitat sintètica ja no s’ha d’entendre únicament com una interacció entre dos gens», afegeix la Dra. Camps-Fajol. «Cada vegada sabem més que el metabolisme, el microambient tumoral, l’epigenètica i la capacitat de la cèl·lula per respondre a l’estrès també condicionen aquestes dependències. Això obre un marc molt més ampli per identificar tractaments personalitzats».

El repte de seleccionar els pacients adequats

Malgrat el seu potencial, els autors adverteixen que traslladar aquestes estratègies a la pràctica clínica exigeix disposar de biomarcadors fiables. No n’hi ha prou amb detectar una mutació en un tumor: cal conèixer si aquesta alteració té un impacte funcional, si afecta les dues còpies del gen i si realment genera una dependència terapèutica aprofitable.

L’aparició de resistències continua sent un altre dels grans reptes. Els tumors poden recuperar parcialment vies de reparació de l’ADN, activar mecanismes compensatoris o modificar la manera com expulsen els fàrmacs. Per aquest motiu, el desenvolupament de combinacions racionals i el seguiment dinàmic de l’evolució tumoral, per exemple mitjançant biòpsia líquida, seran aspectes clau.

En paral·lel, el grup de Síndromes de Reparació de l’ADN i Predisposició al Càncer de l’IR Sant Pau impulsa el desenvolupament de FANCONINIB, un projecte propi orientat a identificar nous inhibidors de la reparació de l’ADN amb potencial per combatre el càncer mitjançant la letalitat sintètica. Aquesta línia de treball, que va rebre una ajuda Prova de Concepte del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats, busca traslladar aquest coneixement cap a noves estratègies terapèutiques.

«L’objectiu és avançar cap a tractaments cada vegada més adaptats a la biologia de cada tumor, però amb una selecció rigorosa dels pacients i una comprensió precisa dels mecanismes de resposta i resistència», conclou el Dr. Surrallés. «La recerca en aquest camp pot ampliar de manera important l’arsenal terapèutic contra el càncer i fer-ho amb tractaments més selectius i potencialment menys tòxics».

Article de referència:

Camps-Fajol C, Minguillón J, Surrallés J. Synthetic lethality in cancer: mechanisms, therapeutic exploitation and clinical translation. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02954-4