La petjada de les alteracions sinàptiques de l’Alzheimer apareix a la sang dècades abans dels símptomes en persones amb síndrome de Down
Dècades abans que apareguin els primers símptomes de la malaltia d’Alzheimer, algunes de les alteracions associades a la malaltia poden començar a deixar rastre a la sang. Un estudi de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha observat que, en persones amb síndrome de Down, els nivells de β-sinucleïna, una proteïna relacionada amb el funcionament de les sinapsis, comencen a elevar-se des de la tercera dècada de vida, molt abans de l’aparició dels símptomes i abans que altres biomarcadors sanguinis de l’Alzheimer.
Els resultats, publicats a Alzheimer’s & Dementia, són fruit d’una col·laboració entre l’Hospital Sant Pau de Barcelona, la Universitat Martin-Luther d’Alemanya i el Centre Alemany de Malalties Neurodegeneratives. Situen la β-sinucleïna com un prometedor marcador dels canvis sinàptics més primerencs de la malaltia. Segons les estimacions realitzades a partir de l’edat dels participants, els seus nivells comencen a diferenciar-se dels observats en persones sense síndrome de Down aproximadament vint-i-un anys abans de l’edat mitjana de diagnòstic de l’Alzheimer prodròmic en la cohort estudiada.
«Un dels grans reptes de la recerca en Alzheimer és comprendre què està passant al cervell molts anys abans que apareguin els primers símptomes. Conèixer millor aquests primers canvis és essencial per identificar en quin moment comencen a fallar les sinapsis i per obrir la porta a estudiar intervencions en fases cada vegada més primerenques de la malaltia», explica la Dra. Olivia Belbin, cap del grup de Neurodegeneració Molecular de l’IR Sant Pau i autora de correspondència de l’estudi.
Un senyal que apareix molt aviat
Les persones amb síndrome de Down presenten un risc excepcionalment elevat de desenvolupar la malaltia d’Alzheimer a mesura que envelleixen. L’edat mediana de diagnòstic de l’Alzheimer prodròmic, el període inicial en què apareixen els primers signes o malestars generals abans que la malaltia es desenvolupi completament, se situa al voltant dels cinquanta anys i la de la demència, aproximadament al cap de cinquanta-quatre anys, mentre que la prevalença d’Alzheimer simptomàtic arriba a situar-se entre el 90 % i el 100 % en la setena dècada de vida. Aquesta estreta relació permet estudiar amb una precisió especial la seqüència de canvis biològics que es produeixen durant les dècades anteriors a l’aparició dels símptomes.
La β-sinucleïna és una proteïna localitzada principalment a les terminacions presinàptiques, les estructures des de les quals les neurones es comuniquen entre si, per la qual cosa els seus nivells poden aportar informació sobre la disfunció i degeneració de les sinapsis, processos considerats entre els esdeveniments primerencs de la malaltia d’Alzheimer. A diferència d’altres processos de la malaltia, com la patologia amiloide i tau, la neurodegeneració o l’activació glial, encara hi ha pocs biomarcadors sanguinis capaços de detectar aquestes alteracions sinàptiques primerenques.
«Estudis anteriors ja havien mostrat que la β-sinucleïna augmenta de manera precoç en la malaltia d’Alzheimer i també en persones amb síndrome de Down, però ens faltava saber com es comportava en comparació amb altres biomarcadors sanguinis i al llarg de les diferents fases de la malaltia. Això és el que vam voler estudiar en aquest treball», explica Alba Cervantes, primera autora de l’estudi i investigadora de l’IR Sant Pau.
Per fer-ho, els investigadors van recórrer a participants de la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) i del Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN). En total, van analitzar 131 persones, de les quals 88 eren adults amb síndrome de Down i 43 persones sense síndrome de Down cognitivament sanes. Els participants amb síndrome de Down es trobaven en diferents fases del continu de la malaltia d’Alzheimer: 35 encara estaven en una fase asimptomàtica, 18 presentaven Alzheimer prodròmic i 35 tenien demència per Alzheimer.
Els resultats van mostrar que els nivells de β-sinucleïna ja eren 1,83 vegades superiors en les persones amb síndrome de Down encara asimptomàtiques respecte als controls. La diferència augmentava a mesura que avançava la malaltia, fins a assolir valors 2,82 vegades superiors en la fase prodròmica i 3,67 vegades superiors en les persones amb demència.
Abans que altres biomarcadors sanguinis
Una de les principals aportacions del treball és la comparació directa de la β-sinucleïna amb altres biomarcadors sanguinis que reflecteixen diferents processos relacionats amb l’Alzheimer. Els investigadors també van analitzar pTau217, relacionada amb la patologia tau; NfL, un indicador de dany axonal; i GFAP, associada a la resposta dels astròcits. Mentre que les concentracions de β-sinucleïna van començar a diferenciar-se entre les persones amb síndrome de Down i sense des de la tercera dècada de vida, les corbes corresponents a pTau217, NfL i GFAP no es van separar clarament fins a finals de la quarta dècada o començaments de la cinquena.
D’acord amb les estimacions de l’estudi, els canvis en β-sinucleïna apareixen més de set anys abans que les alteracions detectables en aquests altres biomarcadors sanguinis. Tots ells mostren, però, un increment més pronunciat al voltant dels quaranta anys, aproximadament una dècada abans de l’edat mitjana d’aparició dels símptomes en la cohort.
«El més interessant és que aquests biomarcadors no ens expliquen exactament el mateix. pTau217, NfL o GFAP reflecteixen diferents processos de la malaltia, mentre que la β-sinucleïna ens aporta informació sobre les sinapsis. Poder situar aquests canvis en el temps ens ajuda a entendre millor com es van encadenant les diferents alteracions de l’Alzheimer», explica Alba Cervantes.
A més, en una anàlisi específica de participants amb síndrome de Down encara asimptomàtics i sense alteracions detectables en el quocient de beta-amiloide en líquid cefalorraquidi, la β-sinucleïna ja es trobava significativament elevada respecte als controls. Juntament amb NfL, va ser l’únic dels biomarcadors sanguinis analitzats que va mostrar canvis en aquesta fase tan primerenca.
Els autors adverteixen, però, que l’estudi encara no permet determinar en quina mesura aquesta elevació tan precoç respon específicament a processos relacionats amb l’Alzheimer o pot reflectir també característiques neurobiològiques associades a la trisomia 21. Les associacions observades amb altres biomarcadors, amb la cognició i amb la neuroimatge donen suport, no obstant això, a la hipòtesi que la disfunció sinàptica relacionada amb l’Alzheimer contribueix a aquests canvis primerencs.
Una relació amb la memòria i amb els canvis al cervell
El treball aporta, a més, evidències que l’augment de β-sinucleïna no constitueix únicament una diferència detectada en una anàlisi de sang, sinó que es relaciona amb altres canvis associats a la malaltia.
Els nivells més elevats d’aquesta proteïna es van associar amb un pitjor rendiment cognitiu i de la memòria episòdica, avaluats mitjançant proves específicament adaptades per a persones amb síndrome de Down. L’associació es va observar tant en una mesura global de cognició com en proves de record immediat i diferit.
«Que la β-sinucleïna es relacioni també amb la memòria i amb canvis que podem observar directament al cervell reforça la idea que no estem simplement davant d’una diferència en una anàlisi de sang, sinó davant d’un senyal vinculat a processos rellevants de la malaltia», assenyala la Dra. Belbin.
La recerca també va incorporar tècniques de neuroimatge. Seixanta participants amb síndrome de Down disposaven de ressonància magnètica cerebral i 42 havien estat estudiats mitjançant FDG-PET, una tècnica que permet avaluar el metabolisme de glucosa del cervell.
Les anàlisis van mostrar que uns nivells més alts de β-sinucleïna es relacionaven amb un menor volum de substància grisa i un menor metabolisme cerebral en regions especialment vulnerables a la malaltia d’Alzheimer, entre les quals hi ha àrees temporals, parietals i prefrontals. En les persones que ja presentaven símptomes, l’associació amb el metabolisme cerebral es va observar, entre altres zones, al cíngol posterior i en estructures temporals medials i laterals.
Fins i tot entre els participants encara asimptomàtics es va observar una associació entre concentracions més elevades de β-sinucleïna i un menor volum al gir fusiforme, una regió localitzada al lòbul temporal. Els autors assenyalen que aquestes anàlisis de neuroimatge tenen caràcter exploratori i s’hauran de confirmar en cohorts de mida més gran.
Una finestra a les primeres fases de la malaltia
La possibilitat d’estudiar aquests processos mitjançant un biomarcador sanguini té un interès especial per a la recerca clínica. Una extracció de sang és més senzilla, menys invasiva i més fàcil de repetir que una punció lumbar o determinades proves de neuroimatge, fet que facilita el seguiment de grans grups de participants durant períodes llargs de temps.
En el futur, la β-sinucleïna podria complementar altres biomarcadors per caracteritzar i monitorar millor les primeres fases de la malaltia, seleccionar participants per a assaigs clínics i estudiar la resposta als tractaments, especialment en recerques dirigides a intervenir abans que aparegui un deteriorament cognitiu significatiu.
«Si volem actuar cada vegada abans davant de l’Alzheimer, necessitem entendre la seqüència de canvis que es produeix molt abans de la demència. La β-sinucleïna ens pot oferir una finestra sobre el que està passant a les sinapsis durant un període de la malaltia que fins ara era difícil d’estudiar a través de la sang», apunta Alba Cervantes.
L’estudi és transversal, per la qual cosa la cronologia dels canvis s’ha estimat comparant participants de diferents edats i no seguint les mateixes persones durant dècades. El pas següent serà dur a terme estudis longitudinals que permetin confirmar aquesta seqüència i determinar si els nivells de β-sinucleïna poden ajudar a anticipar l’evolució del deteriorament cognitiu i la progressió de la malaltia en cada persona.
Article de referència:
Cervantes González A, Morcillo-Nieto AO, Serrano S, Benejam B, Videla L, Barroeta I, Fernández S, Del Hoyo Soriano L, Hernandez AS, Maure-Blesa L, Vaqué-Alcázar L, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Aranha MR, Perlaza D, Lidón L, Alcolea D, Bejanin A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Lleó A, Otto M, Oeckl P, Belbin O. Changes in serum β-synuclein precede blood biomarkers of Alzheimer pathology in Down syndrome. Alzheimers Dement 2026;22:e71860. https://doi.org/10.1002/alz.71860.
