Noves claus per comprendre les connexions neuronals en la distonia mioclònica

Comprendre com l’alteració d’una proteïna implicada en les connexions entre les neurones pot traduir-se en moviments involuntaris, distonia i símptomes psiquiàtrics ha estat l’eix de la tesi doctoral defensada per la Dra. Ana Laura Cazurro Gutiérrez, investigadora del grup de Fisiologia Molecular de la Sinapsi de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau). La tesi, titulada «Molecular, Cellular and Clinical Research on ε-Sarcoglycan Broadens the Pathophysiological Landscape of SGCE-Myoclonus Dystonia», integra recerca molecular, cel·lular, experimental i clínica per ampliar el coneixement sobre aquesta malaltia poc freqüent, la seva evolució i les seves possibilitats de tractament.

El projecte s’ha dut a terme en col·laboració entre l’IR Sant Pau, a través del grup de Fisiologia Molecular de la Sinapsi del Dr. Àlex Bayés, i el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), amb el grup de Teràpies i Innovació en Neurologia Pediàtrica, liderat per la Dra. Belén Pérez. Tots dos investigadors han estat els directors de la tesi de la Dra. Cazurro.

La tesi va ser avaluada per un tribunal de marcat perfil clínic i internacional. Entre els seus membres va destacar el Dr. Emmanuel Roze, neuròleg de l’Hospital Pitié-Salpêtrière de París i professor de Neurologia a la Universitat de la Sorbona, especialista en trastorns del moviment, especialment en població infantil, i en l’estudi de les seves bases clíniques, genètiques i neurofisiològiques. El tribunal es va completar amb el Dr. Eduard Gallardo Vigo, investigador de l’IR Sant Pau al Laboratori de Malalties Neuromusculars, i la Dra. Ana Roche Martínez, neuropediatra de la Unitat de Neurologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari Parc Taulí.

La distonia mioclònica associada al gen SGCE sol començar durant la infància i es caracteritza per mioclònies —moviments musculars breus, ràpids i involuntaris— i distonia, que pot provocar contraccions musculars i postures anòmales. També són freqüents manifestacions psiquiàtriques com l’ansietat i el trastorn obsessivocompulsiu.

«La malaltia s’ha estudiat tradicionalment sobretot des de la perspectiva de les seves manifestacions motores, però el seu impacte és més ampli. La tesi ens ha permès connectar el que succeeix a escala molecular i cel·lular amb els símptomes motors, cognitius i psiquiàtrics observats en els pacients», explica la Dra. Cazurro.

El paper de l’ε-sarcoglicà en les sinapsis

Un dels principals objectius de la tesi ha estat estudiar la funció cerebral de l’ε-sarcoglicà, la proteïna codificada per SGCE. Els resultats mostren que la seva expressió varia al llarg del desenvolupament cerebral i de la vida adulta, fet que suggereix que pot exercir funcions diferents en cada etapa.

El treball també ha identificat un ampli processament alternatiu de SGCE en el cervell humà, un mecanisme que permet generar diferents versions o isoformes d’una proteïna i que podria contribuir a explicar-ne la complexitat funcional.

En un model de ratolí deficient en Sgce, la recerca va detectar alteracions en la morfologia de les sinapsis, especialment a l’escorça somatosensorial. Aquests canvis es van associar amb dèficits motors, un augment de les conductes relacionades amb l’ansietat i la compulsivitat i alteracions de la memòria.

Les troballes donen suport a un model en què l’ε-sarcoglicà participa en la formació i el manteniment de les connexions neuronals. La seva absència podria afectar regions cerebrals integradores i estendre la disfunció a xarxes relacionades amb el moviment, la cognició i les emocions.

«Les alteracions observades no semblen limitar-se a un circuit motor aïllat. Això ens pot ajudar a comprendre per què una mateixa alteració genètica dona lloc a manifestacions clíniques tan diverses», assenyala la investigadora.

Evolució clínica i estimulació cerebral profunda

Des del punt de vista clínic, la tesi mostra que els símptomes solen començar durant la infància i poden progressar durant l’adolescència, amb un empitjorament de les manifestacions motores, especialment a les extremitats superiors. L’elevada freqüència de símptomes psiquiàtrics reforça la necessitat d’un seguiment multidisciplinari que tingui en compte també el seu impacte sobre l’autonomia, l’aprenentatge i la vida familiar i social.

La recerca avalua també l’eficàcia de l’estimulació cerebral profunda del globus pàl·lid intern en població pediàtrica. Els resultats mostren una millora significativa i mantinguda dels símptomes motors, fet que indica que una part de la disfunció dels circuits cerebrals pot ser modulable.

Aquestes dades donen suport a la valoració d’aquesta opció terapèutica en pacients seleccionats acuradament i subratllen la importància d’estudiar quin és el moment més adequat per plantejar-la quan els símptomes afecten greument l’autonomia i la qualitat de vida.

«Conèixer millor l’evolució de la malaltia ens pot ajudar a anticipar les necessitats dels pacients i a prendre decisions clíniques en el moment més adequat. La resposta a l’estimulació cerebral profunda també mostra que alguns dels circuits alterats conserven capacitat de modulació», conclou Cazurro.

En conjunt, la tesi amplia el coneixement sobre la funció de l’ε-sarcoglicà i proposa que la seva deficiència pot alterar la integritat de les sinapsis i afectar xarxes motores, cognitives i emocionals. La integració de la recerca bàsica i clínica ofereix una visió més completa de la distonia mioclònica associada a SGCE i obre noves línies per millorar-ne el seguiment i el tractament.