Una mètrica de ressonància identifica dany precoç i multifactorial a la substància blanca en l’Alzheimer

La malaltia d’Alzheimer s’ha estudiat tradicionalment com una patologia que afecta principalment la substància grisa del cervell, on es localitzen els cossos neuronals i on s’acumulen algunes de les lesions més característiques de la malaltia. Tanmateix, cada vegada hi ha més evidències que la substància blanca també s’altera en fases primerenques del procés neurodegeneratiu.

Un estudi liderat pel grup d’Imatge i Envelliment Cerebral de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha analitzat aquestes alteracions mitjançant una mètrica de ressonància magnètica de difusió denominada PSMD —sigles en anglès de peak width of skeletonized mean diffusivity—, que permet detectar canvis microscòpics en els tractes de substància blanca que poden no ser visibles en una ressonància convencional.

Els resultats, publicats a la revista Alzheimer’s & Dementia, mostren que el PSMD identifica alteracions primerenques de la substància blanca tant en l’Alzheimer esporàdic com en l’associat a la síndrome de Down. En aquesta última població, els canvis s’observen al voltant dels trenta-vuit anys, aproximadament quinze anys abans de l’edat en què sol manifestar-se clínicament la demència associada a l’Alzheimer.

«Aquest estudi reforça la idea que la malaltia d’Alzheimer no afecta únicament la substància grisa. La substància blanca també s’altera de manera precoç i pot aportar informació molt rellevant sobre la progressió de la malaltia», explica el Dr. Alexandre Bejanin, cap del grup d’Imatge i Envelliment Cerebral de l’IR Sant Pau i autor de correspondència del treball.

L’estudi s’ha dut a terme amb 496 participants procedents de dues cohorts de Sant Pau: la Down-Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) i la Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN). En total, es van analitzar 150 persones cognitivament sanes, 118 pacients amb Alzheimer esporàdic i 228 adults amb síndrome de Down.

La síndrome de Down com a model d’Alzheimer

La síndrome de Down constitueix una població especialment rellevant per estudiar la malaltia d’Alzheimer. La trisomia del cromosoma 21 implica una còpia addicional del gen APP, relacionat amb la producció de beta-amiloide, una de les proteïnes clau en la malaltia. Per aquest motiu, les persones amb síndrome de Down presenten una acumulació molt primerenca de patologia amiloide i un risc molt elevat de desenvolupar Alzheimer al llarg de la vida.

Aquesta evolució més predictible converteix la síndrome de Down en un model únic per estudiar les fases inicials de l’Alzheimer i comprendre millor quins canvis cerebrals apareixen abans dels símptomes. A més, aquesta població presenta sovint angiopatia amiloide cerebral, una alteració vascular produïda pel dipòsit d’amiloide als vasos sanguinis del cervell, que també pot contribuir al dany de la substància blanca.

«La síndrome de Down ens ofereix una oportunitat única per estudiar fases molt inicials de la malaltia d’Alzheimer, perquè la seva evolució biològica és més predictible. Això ens permet analitzar canvis que, en la població general, són molt més difícils de detectar abans que apareguin els símptomes», apunta el Dr. Bejanin.

Fins ara, el PSMD s’havia estudiat en diferents malalties associades al dany de la substància blanca i a la malaltia cerebral de petit vas, inclosa l’angiopatia amiloide cerebral, però no s’havia aplicat de manera àmplia en persones amb síndrome de Down. «En la síndrome de Down no s’havia estudiat aquesta mètrica. Per això vam voler comparar-la també amb l’Alzheimer esporàdic, per veure si el que observàvem en aquesta població seguia un patró similar i ens podia ajudar a entendre mecanismes compartits de la malaltia», assenyala la Dra. Alejandra Morcillo-Nieto, primera autora de l’estudi i investigadora del grup d’Imatge i Envelliment Cerebral de l’IR Sant Pau.

Una eina per captar canvis microscòpics

El PSMD s’obté a partir d’imatges de difusió, una modalitat de ressonància magnètica que analitza el moviment de les molècules d’aigua en el teixit cerebral. En la substància blanca sana, aquest moviment està condicionat per l’organització dels axons i la mielina. Quan hi ha dany axonal, pèrdua de mielina o alteracions microvasculars, la difusió esdevé més heterogènia.

«El PSMD se centra en els tractes de la substància blanca i proporciona un valor global per individu. Això el converteix en una mètrica relativament senzilla de calcular i potencialment útil com a eina complementària, tant en recerca com en el context clínic o d’assaigs clínics», explica la Dra. Morcillo-Nieto. A diferència d’altres mètriques de difusió més utilitzades en anàlisis de grup, el PSMD ofereix una mesura global per a cada persona, fet que pot facilitar-ne la interpretació i la possible incorporació com a marcador complementari en estudis clínics.

Un dels interessos principals d’aquesta mesura és que pot detectar alteracions microestructurals abans que el dany sigui visible mitjançant tècniques convencionals de ressonància. En l’estudi, especialment en les persones amb síndrome de Down, el PSMD va identificar alteracions en casos en què encara no s’observaven hiperintensitats de la substància blanca, unes lesions visibles en ressonància que solen relacionar-se amb dany vascular i pèrdua d’integritat del teixit cerebral.

«La difusió ja és, per si mateixa, més sensible als canvis subtils que altres seqüències convencionals. L’interès del PSMD és que aporta un valor global i pot detectar alteracions que encara no veiem com a lesions clares en la ressonància estructural», afegeix la investigadora.

Canvis detectables abans dels símptomes

L’estudi mostra que el PSMD augmenta amb l’edat en tots els grups estudiats, però ho fa de manera especialment marcada en les persones amb síndrome de Down. En aquesta població, les diferències respecte al grup control van començar a observar-se al voltant dels trenta-vuit anys, aproximadament quinze anys abans de l’edat en què sol manifestar-se clínicament la demència associada a l’Alzheimer.

«Aquest és un resultat molt rellevant, però s’ha d’interpretar amb prudència. L’estudi encara no segueix les mateixes persones al llarg del temps, sinó que compara participants de diferents edats dins d’una població en què la història natural de l’Alzheimer està molt ben caracteritzada. El pas següent serà confirmar-ho en estudis longitudinals», precisa Morcillo-Nieto.

El PSMD també va ser més alt en les persones que ja presentaven símptomes d’Alzheimer, tant en la població general com en les persones amb síndrome de Down. No obstant això, una vegada apareguts els símptomes, la mètrica no va permetre diferenciar clarament entre les fases prodròmiques i la demència.

A més, l’augment del PSMD es va associar amb un pitjor rendiment cognitiu global, tant en la població amb Alzheimer esporàdic com en les persones amb síndrome de Down. En aquest últim grup, els investigadors van utilitzar proves neuropsicològiques adaptades a les característiques d’aquesta població, fet que va permetre relacionar les alteracions de la substància blanca amb el funcionament cognitiu en tots dos contextos clínics.

«El que observem és un augment important quan es passa d’una fase sense símptomes a una fase simptomàtica. Després, tot i que pot continuar augmentant, no sembla que sigui una eina tan precisa per classificar la gravetat. Seria més aviat un biomarcador precoç que un marcador d’estadiatge», resumeix Morcillo-Nieto.

Un dany d’origen multifactorial

L’estudi també va analitzar la relació entre el PSMD i diferents biomarcadors en líquid cefalorraquidi. El marcador que va mostrar una associació més consistent va ser el neurofilament de cadena lleugera (NfL), una proteïna que s’allibera quan es produeix dany axonal. Aquesta relació reforça la idea que el PSMD està captant alteracions estructurals rellevants en els tractes de substància blanca, formats principalment per axons recoberts de mielina.

A més, el PSMD es va relacionar amb biomarcadors clàssics de la malaltia d’Alzheimer, com la beta-amiloide i la tau, i amb marcadors d’activació glial i inflamació. En el cas de la tau, els investigadors van observar un resultat aparentment inesperat en l’Alzheimer esporàdic: l’associació amb pTau181 no augmentava en paral·lel al PSMD, sinó que era inversa. Segons els autors, una possible explicació és que aquest biomarcador pot arribar a una fase d’altiplà i disminuir en etapes més avançades, quan la pèrdua neuronal redueix el teixit capaç d’alliberar-lo al líquid cefalorraquidi.

El PSMD també es va associar amb microhemorràgies cerebrals i hiperintensitats de la substància blanca, dos marcadors radiològics vinculats al dany vascular i a la malaltia cerebral de petit vas. En conjunt, aquests resultats apunten que el dany de la substància blanca en l’Alzheimer no depèn d’un únic mecanisme, sinó que respon a una combinació de processos neurodegeneratius, vasculars i inflamatoris.

«El dany de la substància blanca és multifactorial. Hi ha una interacció entre la patologia pròpia de l’Alzheimer, l’angiopatia amiloide cerebral, el dany axonal i altres processos vasculars. Encara no sabem què apareix primer, si l’alteració de la substància blanca afavoreix després la patologia de l’Alzheimer o si és la patologia de l’Alzheimer la que indueix aquest dany. Probablement hi ha una interacció entre totes dues coses», afirma la Dra. Morcillo-Nieto.

Una eina complementària en el context dels nous tractaments

Els investigadors consideren que aquesta informació pot ser especialment rellevant en el context actual, en què estan emergint nous tractaments dirigits contra la malaltia d’Alzheimer i augmenta la necessitat de disposar d’eines que permetin caracteritzar millor l’estat cerebral de cada pacient. En aquest escenari, no n’hi ha prou d’identificar la presència de patologia amiloide o tau, sinó que també és important conèixer el grau d’afectació d’altres components del cervell, com la substància blanca, el dany axonal o les alteracions vasculars.

El PSMD no es planteja com una prova diagnòstica aïllada, sinó com un biomarcador complementari que podria ajudar a monitorar l’evolució del dany cerebral. Com que s’obté a partir d’imatges de difusió, una seqüència que ja forma part de molts protocols de ressonància, aquesta mètrica podria incorporar-se en estudis clínics i assaigs per aportar informació addicional sobre la integritat de la substància blanca i la seva possible evolució durant el seguiment.

«En el context dels nous tractaments, cada vegada serà més important disposar d’eines que ens ajudin a monitorar no només la patologia clàssica de l’Alzheimer, sinó també l’estat global del teixit cerebral. El PSMD pot aportar informació complementària sobre la substància blanca i contribuir a entendre millor com evoluciona el dany en cada pacient», assenyala Bejanin.

A més, els autors consideren que aquesta mesura podria ser útil per estudiar la relació entre la malaltia d’Alzheimer, el dany vascular i possibles complicacions associades a determinats tractaments, en un context en què la ressonància magnètica té un paper creixent en el seguiment dels pacients. Tot i que encara calen estudis longitudinals per validar-ne el valor predictiu, el fet que el PSMD detecti alteracions microestructurals abans que apareguin lesions visibles en una ressonància convencional el converteix en una eina prometedora per monitorar poblacions d’alt risc.

Una visió més completa de l’Alzheimer

El treball reforça la idea que la malaltia d’Alzheimer no afecta únicament la substància grisa ni es pot explicar només per l’acumulació d’amiloide i tau. L’afectació de la substància blanca, el dany axonal, l’angiopatia amiloide cerebral i la malaltia cerebral de petit vas formen part d’un procés més complex que s’ha d’estudiar de manera integrada.

«Aquests resultats ens obliguen a pensar en la malaltia d’Alzheimer d’una manera més global. Per comprendre millor la seva evolució, necessitem incorporar eines que ens permetin estudiar no només la patologia clàssica, sinó també el dany vascular, axonal i de la substància blanca», conclou el Dr. Bejanin. L’estudi obre la porta a futures investigacions longitudinals per confirmar si les alteracions del PSMD prediuen la progressió clínica, l’aparició de lesions visibles en ressonància o el desenvolupament de demència, especialment en poblacions d’alt risc com les persones amb síndrome de Down.

Article de referència:

Morcillo-Nieto AO, Franquesa-Mullerat M, Zsadanyi SE, Arriola-Infante JE, Vaqué-Alcázar L, Rozalem-Aranha M, Parra JA, Zhao Z, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Maure-Blesa L, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Sanjuan Hernandez A, Pertierra L, Giménez S, Santos-Santos M, Dols-Icardo O, Illán-Gala I, Alcolea D, Belbin O, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Peak width of skeletonized mean diffusivity reveals early and multifactorial white matter injury across sporadic and Down syndrome-associated Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2026;22:e71507. https://doi.org/10.1002/alz.71507.