La prestigiosa revista Trends in Neurosciences ha publicado recientemente un comentario científico firmado por el Dr. Oriol Dols-Icardo, investigador del grupo de Neurobiología de las Demencias del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y de la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau. El artículo ofrece un análisis crítico y contextualizado de los últimos avances en la genética de la degeneración lobular frontotemporal con inclusiones de TDP-43 (FTLD-TDP), una enfermedad neurodegenerativa que representa una de las causas más frecuentes de demencia tras la enfermedad de Alzheimer.
El comentario se centra en el estudio publicado por Pottier y colaboradores en Nature Communications, que constituye el análisis de secuenciación del genoma completo más amplio realizado hasta la fecha en pacientes con FTLD-TDP. El estudio incluyó cerca de 1.000 pacientes con diagnósticos de FTLD-TDP y sus subtipos patológicos A, B y C, así como más de 3.000 individuos de control, e identificó múltiples variantes genéticas —tanto comunes como raras— asociadas específicamente a cada subtipo. Algunos de estos factores de riesgo también se han relacionado con otras enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis hipocampal, todas ellas asociadas en distintos grados a la presencia de inclusiones de TDP-43.
Como autor de correspondencia, el Dr. Dols-Icardo ha liderado la redacción del comentario y ha invitado a dos destacados investigadores internacionales a sumarse a la publicación: la Dra. Lianne M. Reus, de la Vrije Universiteit Amsterdam de los Países Bajos, y el Dr. Alfredo Ramírez, de la Universidad de Colonia y del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas – DZNE. Los tres expertos coinciden en destacar el valor de estos descubrimientos para avanzar en la comprensión de la diversidad biológica y clínica de la FTLD-TDP.
«Nuestro comentario subraya que los distintos subtipos de FTLD-TDP pueden estar impulsados por mecanismos genéticos diferenciados, lo que respalda la idea de que se trataría de entidades biológicas separadas», explica el Dr. Oriol Dols-Icardo. Además, TDP-43 representa el principal agregado proteico en la FTLD-TDP, la ELA o la esclerosis hipocampal, pero también está presente en el 60 % de las personas con enfermedad de Alzheimer. El Dr. Dols-Icardo destaca que «algunos de los factores genéticos identificados también desempeñan un papel importante en estas enfermedades. Este enfoque nos acerca a un diagnóstico más precoz y preciso y a una estratificación del riesgo más personalizada, con implicaciones claras para el desarrollo de terapias dirigidas».
El artículo también señala la necesidad de replicar los resultados en cohortes independientes, así como la importancia de disponer de biomarcadores in vivo que permitan diferenciar entre los subtipos patológicos de FTLD-TDP. Además, destaca cómo las tecnologías de secuenciación de nueva generación —especialmente las técnicas de lectura larga— pueden revelar variantes estructurales, isoformas alternativas y variaciones complejas en el empalme del ARN asociadas a la disfunción de TDP-43, una proteína clave no solo en la FTLD, sino también en otros trastornos neurodegenerativos.
Este comentario representa una contribución relevante al debate científico actual sobre las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la presencia de inclusiones de la proteína TDP-43, y refuerza el liderazgo de Sant Pau y de su equipo investigador en el campo de las enfermedades neurodegenerativas.
Dols-Icardo O, Reus LM, Ramirez A. Genetic architecture of FTLD-TDP pathological subtypes. Trends Neurosci 2025. https://doi.org/10.1016/j.tins.2025.06.005
