Investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y del CIBER-BBN han liderado una exhaustiva revisión científica sobre las terapias dirigidas al receptor CXCR4, una diana clave en más de 20 tipos de cáncer. El artículo, publicado en la revista Biomarker Research, ofrece una visión integral de los enfoques terapéuticos y diagnósticos más avanzados que se están desarrollando para intervenir sobre este receptor, considerado un biomarcador de mal pronóstico y una firma característica de las células madre tumorales.
El receptor CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) es una proteína de membrana de la familia de los receptores acoplados a proteínas G cuya función normal es guiar la migración de células, especialmente en el sistema inmunitario y durante el desarrollo embrionario. En condiciones fisiológicas normales, regula procesos como la hematopoyesis, la regeneración de tejidos y la respuesta inflamatoria, actuando como punto de anclaje celular para su ligando natural, la quimiocina CXCL12. Sin embargo, esta función esencial se ve corrompida en contextos patológicos como el cáncer, donde la sobreexpresión de CXCR4 en células tumorales les confiere ventajas como la capacidad de invadir tejidos, escapar del sistema inmunitario y resistir tratamientos.
Además de su función fisiológica, CXCR4 ha sido durante décadas un objetivo de interés en el campo del VIH, ya que el virus lo utiliza como co-receptor para entrar en determinadas células del sistema inmunitario. Esta intensa investigación en el contexto de la infección por VIH permitió caracterizar su estructura, desarrollar múltiples antagonistas y profundizar en sus mecanismos de activación, conocimientos que hoy se reutilizan en oncología.
«El receptor CXCR4 ha demostrado ser un objetivo molecular extraordinario para la medicina oncológica de precisión. Su sobreexpresión en muchos tipos tumorales lo convierte en una diana estratégica tanto para bloquear la progresión del cáncer como para dirigir con precisión fármacos a las células más agresivas del tumor», destaca el Dr. Ugutz Unzueta, investigador del grupo de Oncogénesis y Fármacos Antitumorales y quien coordinó esta revisión.
El grupo del IR Sant Pau ha estado a la vanguardia de esta línea de investigación durante los últimos quince años, con más de cien publicaciones centradas en el desarrollo de nanomedicinas basadas en nanopartículas proteicas que reconocen y atacan de forma selectiva las células CXCR4+. Su enfoque ha contribuido significativamente a ampliar el arsenal de herramientas terapéuticas disponibles frente a tumores resistentes o con alto riesgo de metástasis. Esta experiencia acumulada ha sido decisiva para liderar una revisión que no solo resume el conocimiento actual, sino que también plantea las direcciones futuras en el desarrollo clínico de este enfoque.
CXCR4 ha sido ampliamente validado como diana terapéutica. En este sentido, el desarrollo de nuevas estrategias se enfrenta al reto de mejorar la eficacia sin aumentar la toxicidad, y por ello cobran protagonismo los enfoques que permiten una administración dirigida y selectiva de los fármacos. El diseño de nanopartículas funcionalizadas, conjugados fármaco-anticuerpo, moléculas fototérmicas o ARN interferentes dirigidos específicamente a células CXCR4-positivas abre nuevas vías para aumentar la especificidad y reducir los efectos adversos.
En este contexto, las perspectivas de futuro pasan por una integración más estrecha entre diagnóstico, selección de pacientes y tratamiento. La medicina de precisión aplicada al cáncer avanza hacia terapias combinadas capaces de reconocer simultáneamente diversos marcadores tumorales —como CXCR4 junto con otros propios de las células madre tumorales—, lo que permitiría superar uno de los principales desafíos actuales: la plasticidad tumoral y la heterogeneidad dentro del mismo tumor.
Además, la revisión plantea la necesidad de rediseñar los ensayos clínicos. Frente a los modelos tradicionales centrados en tipos tumorales específicos, los autores defienden el valor de los denominados ensayos basket, que agrupan a los pacientes en función de biomarcadores compartidos —como una alta expresión de CXCR4—, independientemente del órgano de origen del tumor. Este enfoque permitiría seleccionar mejor a los pacientes y aumentar las tasas de respuesta terapéutica.
Por otra parte, las tecnologías de imagen molecular, como la tomografía por emisión de positrones (PET) con trazadores específicos, están llamadas a desempeñar un papel fundamental en la detección, la estratificación y el seguimiento de los pacientes. Agentes como [68Ga]-Pentixafor permiten visualizar de forma no invasiva la expresión de CXCR4 en tumores y órganos diana, facilitando tanto la selección de pacientes candidatos a terapias dirigidas como el monitoreo de la respuesta en tiempo real.
«El avance en la medicina personalizada para el tratamiento del cáncer exige combinar tecnologías de imagen, marcadores moleculares y terapias dirigidas. CXCR4 es un ejemplo paradigmático de cómo la investigación básica y aplicada puede converger para cambiar la práctica clínica», subraya Ariana Rueda, primera autora del estudio.
Rueda A, Serna N, Mangues R, Villaverde A, Unzueta U. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res 2025;13:68. https://doi.org/10.1186/s40364-025-00778-y.
