Actuar sobre las mitocondrias reduce la aterosclerosis asociada al síndrome cardiometabólico

La aterosclerosis asociada al síndrome cardiometabólico es especialmente compleja porque en su desarrollo confluyen la resistencia a la insulina, el exceso de triglicéridos, la acumulación de grasa en el hígado y la inflamación de la pared arterial. Un estudio con participación del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) muestra que actuar simultáneamente sobre varios de estos mecanismos puede reducir la progresión de la aterosclerosis, tanto durante las primeras etapas de formación de las placas como cuando las lesiones ya están establecidas, en un modelo experimental en ratones.

El trabajo, publicado en la revista Science Translational Medicine, se ha centrado en CRMP, una formulación oral de liberación controlada que modifica de manera moderada el funcionamiento de las mitocondrias para favorecer que las células oxiden una mayor cantidad de grasas. En los animales tratados, esta estrategia redujo los triglicéridos, mejoró la sensibilidad a la insulina y limitó la inflamación de los macrófagos presentes en las placas, lo que se tradujo en lesiones más pequeñas y con características compatibles con una mayor estabilidad.

El estudio ha sido liderado por la Dra. Leigh Goedeke, de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, y ha contado con la participación de la Dra. Noemí Rotllan, actualmente investigadora del IR Sant Pau y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), que inició su colaboración en esta investigación durante su etapa en la Universidad de Yale. «Lo más relevante es que el beneficio no se limita a corregir una alteración metabólica concreta, sino que mejora el entorno en el que se desarrolla la placa y reduce al mismo tiempo la respuesta inflamatoria dentro de la lesión», explica la Dra. Rotllan.

Un desacoplamiento mitocondrial leve y controlado

CRMP es una formulación de liberación controlada de 2,4-dinitrofenol diseñada para mantener una exposición baja y sostenida al compuesto. Su mecanismo de acción se basa en el desacoplamiento mitocondrial, un proceso que reduce ligeramente la eficiencia con la que las mitocondrias transforman los nutrientes en la energía que las células necesitan para funcionar.

Como consecuencia, las células deben oxidar una mayor cantidad de grasas para obtener la misma energía, lo que puede contribuir a reducir la acumulación de lípidos en tejidos como el hígado y el músculo. Estudios anteriores habían mostrado que esta estrategia podía mejorar la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y la acumulación de grasa en el hígado en diferentes modelos animales, pero su efecto sobre la progresión de la aterosclerosis no se había estudiado con este nivel de detalle.

Los investigadores evaluaron el tratamiento en ratones genéticamente predispuestos a desarrollar aterosclerosis y alimentados con una dieta rica en grasas y colesterol. Este modelo reproduce varias alteraciones características del síndrome cardiometabólico, como la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia, la esteatosis hepática y la formación progresiva de placas en las arterias.

Menos triglicéridos y una mejor respuesta a la insulina

El tratamiento redujo los triglicéridos transportados por las lipoproteínas VLDL y LDL, en parte debido a una menor producción hepática de VLDL ricas en triglicéridos. Sin embargo, no produjo cambios significativos en el colesterol total, el colesterol HDL ni el peso corporal de los animales, lo que indica que sus efectos no se explican por una pérdida de peso o por un descenso general del colesterol.

CRMP también mejoró la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo. Los análisis mostraron una menor acumulación de determinados lípidos en las membranas de las células hepáticas y musculares. Estas moléculas, conocidas como diacilgliceroles, pueden interferir en la señalización de la insulina cuando se acumulan en exceso.

«La resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia no son alteraciones aisladas, sino que forman parte del entorno metabólico que favorece el crecimiento y la inflamación de las placas. Mejorar este entorno puede tener, por tanto, un efecto directo sobre la progresión de la enfermedad vascular», explica la Dra. Rotllan.

La reducción de estos lípidos mejoró la capacidad de la insulina para frenar la producción de glucosa en el hígado y favorecer su utilización en el músculo. De este modo, el tratamiento actuó sobre alteraciones metabólicas estrechamente relacionadas con el riesgo cardiovascular, pero que no siempre se corrigen mediante las terapias dirigidas exclusivamente al colesterol.

Placas más pequeñas y menos inflamación vascular

Las mejoras metabólicas se acompañaron de una menor extensión de las placas de ateroma, una reducción de la acumulación de lípidos y un menor tamaño del núcleo necrótico, la zona de la lesión formada por células muertas y restos lipídicos. Las placas de los animales tratados también presentaban una cubierta fibrosa más amplia y una menor presencia de macrófagos, características compatibles con lesiones potencialmente más estables.

El estudio muestra, además, que CRMP puede actuar directamente sobre los macrófagos, células del sistema inmunitario que se acumulan en las placas y contribuyen a mantener la inflamación vascular. El desacoplamiento mitocondrial redujo en estas células la producción de especies reactivas de oxígeno y limitó la activación del inflamasoma, un complejo molecular que favorece la liberación de interleucina 1 beta, una citocina implicada en la progresión de la aterosclerosis.

Los investigadores observaron una menor activación de las proteínas relacionadas con este proceso y una reducción de la interleucina 1 beta dentro de las lesiones. Sin embargo, el tratamiento no modificó de manera significativa el número de leucocitos circulantes ni los niveles plasmáticos de esta citocina, lo que sugiere que su efecto se concentra principalmente en la inflamación local de la pared arterial, sin provocar una supresión generalizada de la respuesta inmunitaria.

Efectos también sobre lesiones ya establecidas

Para aproximarse mejor a la situación clínica, los autores evaluaron CRMP tanto desde el inicio de la formación de las placas como después de que los animales hubieran desarrollado aterosclerosis, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.

En ambos escenarios, el tratamiento redujo la progresión de las lesiones. Cuando se administró en fases más avanzadas, disminuyó el tamaño de las placas y de sus núcleos necróticos, redujo la acumulación de lípidos y la presencia de macrófagos inflamatorios, y aumentó el área de la cubierta fibrosa.

«Que el tratamiento también reduzca la progresión de lesiones ya establecidas es especialmente relevante, porque se aproxima más a la situación clínica, en la que las intervenciones se inician cuando la aterosclerosis ya se ha desarrollado», señala la Dra. Rotllan.

Los resultados indican que esta estrategia no solo puede actuar durante las primeras etapas de la enfermedad, sino también ralentizar su evolución una vez que las lesiones ya están presentes. No obstante, el estudio no demuestra una desaparición o regresión completa de las placas, sino una menor progresión en comparación con los animales que no recibieron el tratamiento.

CRMP tampoco redujo la aterosclerosis en un segundo modelo animal que no presentaba una alteración metabólica tan marcada. Este hallazgo indica que sus beneficios dependen probablemente de la coexistencia de factores como la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y la acumulación de grasa en el hígado, y que su posible utilidad se situaría especialmente en la aterosclerosis vinculada al síndrome cardiometabólico.

«Estos resultados son prometedores, pero todavía nos encontramos ante un estudio preclínico. El siguiente paso será confirmar la eficacia y la seguridad de esta estrategia en modelos más próximos a la fisiología humana y evaluar si, en el futuro, podría complementar los tratamientos actuales para reducir el riesgo cardiovascular asociado al síndrome cardiometabólico», concluye la Dra. Rotllan.

Artículo de referencia:

Dos Santos BG, Brisnovali NF, Haney C, Coven M, Sebzevari HL, Gaebel L, Zhang X, Sun J, Canfrán-Duque A, Rotllan N, Nasiri A, Kahn M, McAlpine CS, Shulman GI, Goedeke L. A controlled-release mitochondrial protonophore attenuates early- and late-stage atheroprogression in mice. Sci Transl Med. 2026 Jul 15. doi:10.1126/scitranslmed.adv1815.