La deficiencia de SYNGAP1 altera el ritmo de maduración de las neuronas

¿Cómo se forman y maduran las conexiones neuronales cuando hay una deficiencia de una proteína esencial para regular su funcionamiento? Esta pregunta ha centrado la tesis doctoral de la Dra. Oriana Zerpa Rios, defendida el pasado 30 de septiembre. La investigación muestra que la deficiencia de SynGAP descoordina el desarrollo de las neuronas e identifica una nueva posible vía de señalización molecular para corregir algunas de estas alteraciones en modelos experimentales.

La tesis, titulada «CamKII dysregulation in SYNGAP1 deficiency: Connecting Developmental Alterations, Synaptic Signalling and Therapeutic Rescue», ha sido dirigida por el Dr. Àlex Bayés, del grupo de Fisiología Molecular de la Sinapsis del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), y la Dra. Nerea Roher Armentia, catedrática de la Universitat Autònoma de Barcelona, del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología.

El tribunal estuvo formado por el Dr. Andrés Ozaita Mintegui, de la Universitat Pompeu Fabra, como presidente; el Dr. Xavier Altafaj Tardio, de la Universitat de Barcelona, como vocal, y la Dra. Laura Batlle Morera, del Centro de Regulación Genómica (CRG), como secretaria.

El trastorno relacionado con SYNGAP1 tiene una prevalencia estimada de un caso por cada 16.000 personas y es una de las principales causas de discapacidad intelectual originada por alteraciones en un único gen. Se asocia también con epilepsia, trastorno del espectro autista y retraso global del desarrollo. La tesis estudia los mecanismos que conectan esta alteración genética con los cambios en las neuronas, con el objetivo de identificar posibles dianas terapéuticas.

Cuando la estructura y la función neuronal siguen ritmos diferentes

La proteína SynGAP es clave en la regulación de la actividad sináptica. Entre otras funciones, controla los niveles de receptores de tipo AMPA en la sinapsis, que median la mayor parte de la transmisión excitatoria. Los niveles de estos receptores determinan en gran medida la fuerza sináptica y, en último término, los mecanismos de plasticidad sináptica subyacentes a los procesos cognitivos. 

Buena parte del conocimiento sobre SynGAP procede de modelos de roedores. Sin embargo, las diferencias entre especies en el desarrollo cerebral y en los ritmos de maduración de las sinapsis dificultan el estudio de algunos aspectos del trastorno humano. Para abordar esta limitación, la tesis ha utilizado neuronas humanas derivadas de células madre embrionarias, que se han analizado a lo largo de siete semanas de diferenciación.

El seguimiento reveló que las neuronas con deficiencia de SynGAP desarrollaban sus prolongaciones antes de tiempo y de forma acelerada, y mantenían un número más elevado de sinapsis excitadoras. 

«No observamos simplemente que las neuronas deficientes en SYNGAP1 se desarrollen más deprisa, sino que su estructura y su función siguen ritmos diferentes», explica la Dra. Oriana Zerpa Rios.

El papel de CaMKII en las alteraciones sinápticas

La investigación también detectó una acumulación de la proteína CaMKIIα y de su forma activa, implicada en la señalización de las sinapsis. Al mismo tiempo, se observó una alteración del proceso que permite retirar receptores de la membrana hacia el interior de la célula. En etapas más tardías, también se identificó una activación excesiva de la vía de señalización Ras-ERK, que interviene en la regulación del desarrollo y la función de las neuronas.

El análisis conjunto de estos hallazgos sugiere que la acumulación de CaMKIIα en las sinapsis podría ser uno de los mecanismos principales que explican las alteraciones observadas. Para explorar esta posibilidad, el trabajo estudió los efectos de reducir su actividad mediante una intervención farmacológica.

Una posible diana para futuros tratamientos

En las neuronas humanas, la inhibición de CaMKII permitió normalizar las alteraciones sinápticas analizadas y corregir el crecimiento excesivo de las prolongaciones neuronales. La intervención también se evaluó en ratones con deficiencia de SynGAP, en los que corrigió la hiperactividad locomotora y los déficits de memoria de trabajo espacial, que permite retener temporalmente información sobre el entorno.

«La inhibición de CaMKII nos ha permitido corregir algunas de las alteraciones observadas en las neuronas humanas y en los ratones. Esto nos da una base para seguir estudiando esta vía como posible diana terapéutica, pero todavía hay que determinar si estos resultados se pueden trasladar a los pacientes», señala la investigadora.