La letalidad sintética abre nuevas vías para tratar el cáncer de forma más precisa

La letalidad sintética parte de una idea sencilla: una célula dispone de diversas vías para reparar daños o continuar funcionando. Se puede imaginar como dos rutas alternativas para llegar al mismo destino. Si una de las rutas queda bloqueada, la célula sana puede utilizar la otra; pero, si el tumor ya ha perdido una de ellas a causa de una mutación, bloquear farmacológicamente la segunda puede hacerlo inviable. De este modo, es posible provocar la muerte selectiva de las células tumorales, mientras que las células sanas conservan mecanismos alternativos que les permiten resistir mejor el tratamiento.

Esta estrategia, que ya ha transformado el tratamiento de algunos cánceres y podría ampliar las opciones terapéuticas en muchos otros, es el eje de un artículo de revisión publicado en Signal Transduction and Targeted Therapy, una de las revistas científicas de mayor impacto del grupo Nature. El trabajo está firmado por la Dra. Cristina Camps-Fajol y el Dr. Jordi Surrallés, del grupo de Síndromes de Reparación del ADN y Predisposición al Cáncer del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), junto con el Dr. Jordi Minguillón, exinvestigador del IR Sant Pau y actualmente investigador de la Unidad de Investigación Traslacional en Hemato-Oncología Pediátrica de IdiPAZ-CNIO y del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), en Madrid.

«La gran oportunidad de esta estrategia es que permite convertir una alteración propia del tumor en una diana terapéutica», explica la Dra. Cristina Camps-Fajol, primera autora del artículo. «En lugar de atacar de manera indiscriminada todas las células que se dividen, podemos buscar dependencias específicas del cáncer y diseñar tratamientos dirigidos contra ellas».

El éxito de los inhibidores de PARP

El principal ejemplo clínico de esta aproximación son los inhibidores de PARP, utilizados en tumores con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Estos genes participan en la reparación precisa de las roturas del ADN mediante un mecanismo denominado recombinación homóloga. Cuando esta vía está alterada, la célula tumoral depende más de otros mecanismos de reparación para sobrevivir.

Los inhibidores de PARP bloquean una de estas rutas complementarias y provocan la acumulación de daños irreparables en las células con deficiencia de BRCA1 o BRCA2. Esta estrategia ha cambiado el tratamiento de determinados cánceres de ovario, mama, próstata y páncreas, especialmente en pacientes con alteraciones hereditarias o adquiridas en estos genes.

«Los inhibidores de PARP demostraron que la letalidad sintética puede trasladarse con éxito a la práctica clínica y mejorar de manera relevante el pronóstico de pacientes que antes tenían opciones mucho más limitadas», señala el Dr. Jordi Surrallés, jefe del grupo de Síndromes de Reparación del ADN y Predisposición al Cáncer del IR Sant Pau. «Pero también han puesto de manifiesto que debemos entender mejor qué tumores se beneficiarán realmente, cómo prevenir la resistencia y qué combinaciones pueden aumentar la eficacia sin incrementar la toxicidad».

Nuevas vulnerabilidades terapéuticas

La revisión analiza las nuevas dianas que se están desarrollando a partir de este mismo principio, muchas de las cuales están relacionadas con la respuesta al daño del ADN. Entre ellas se encuentran proteínas como ATR, ATM, DNA-PK, WEE1, PKMYT1, POLQ, USP1, RAD51 o WRN, que intervienen en la reparación del material genético o en el control de la división celular.

Estas proteínas pueden ser especialmente importantes en tumores que ya presentan alteraciones en genes de reparación del ADN, un elevado estrés de replicación o fallos en los mecanismos que controlan el ciclo celular. Este interés se refleja en el creciente número de ensayos clínicos que evalúan fármacos basados en la letalidad sintética, tanto en monoterapia como combinados con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u otros tratamientos dirigidos.

Entre las estrategias emergentes, el artículo destaca los inhibidores de ATR en tumores con pérdida de ATM o con un elevado estrés de replicación; los inhibidores de POLQ en tumores con deficiencia de recombinación homóloga; y las aproximaciones dirigidas a WEE1 y PKMYT1 en cánceres con amplificación de CCNE1, una alteración presente, entre otros, en algunos tumores de ovario y endometrio.

Más allá de la reparación del ADN

El trabajo también muestra que la letalidad sintética está ampliando su alcance más allá de la reparación del ADN. Se investigan vulnerabilidades relacionadas con el metabolismo tumoral, la regulación epigenética y la organización de la cromatina, la estructura que empaqueta el ADN dentro de la célula.

Por ejemplo, algunos tumores con pérdida del gen MTAP pueden ser sensibles a la inhibición de proteínas como PRMT5 o MAT2A. También se estudian dependencias entre alteraciones de genes que regulan la cromatina, como SMARCA4, SMARCA2 o ARID1A, y nuevos tratamientos dirigidos. Estas líneas de investigación podrían permitir abordar tumores que actualmente disponen de pocas opciones terapéuticas específicas.

«La letalidad sintética ya no debe entenderse únicamente como una interacción entre dos genes», añade la Dra. Camps-Fajol. «Cada vez sabemos más que el metabolismo, el microambiente tumoral, la epigenética y la capacidad de la célula para responder al estrés también condicionan estas dependencias. Esto abre un marco mucho más amplio para identificar tratamientos personalizados».

El reto de seleccionar a los pacientes adecuados

A pesar de su potencial, los autores advierten de que trasladar estas estrategias a la práctica clínica exige disponer de biomarcadores fiables. No basta con detectar una mutación en un tumor: es necesario conocer si esta alteración tiene un impacto funcional, si afecta a las dos copias del gen y si realmente genera una dependencia terapéutica aprovechable.

La aparición de resistencias continúa siendo otro de los grandes retos. Los tumores pueden recuperar parcialmente vías de reparación del ADN, activar mecanismos compensatorios o modificar la forma en que expulsan los fármacos. Por este motivo, el desarrollo de combinaciones racionales y el seguimiento dinámico de la evolución tumoral, por ejemplo mediante biopsia líquida, serán aspectos clave.

En paralelo, el grupo de Síndromes de Reparación del ADN y Predisposición al Cáncer del IR Sant Pau impulsa el desarrollo de FANCONINIB, un proyecto propio orientado a identificar nuevos inhibidores de la reparación del ADN con potencial para combatir el cáncer mediante la letalidad sintética. Esta línea de trabajo, que recibió una ayuda Prueba de Concepto del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, busca trasladar este conocimiento hacia nuevas estrategias terapéuticas.

«El objetivo es avanzar hacia tratamientos cada vez más adaptados a la biología de cada tumor, pero con una selección rigurosa de los pacientes y una comprensión precisa de los mecanismos de respuesta y resistencia», concluye el Dr. Surrallés. «La investigación en este campo puede ampliar de manera importante el arsenal terapéutico contra el cáncer y hacerlo con tratamientos más selectivos y potencialmente menos tóxicos».

Artículo de referencia:

Camps-Fajol C, Minguillón J, Surrallés J. Synthetic lethality in cancer: mechanisms, therapeutic exploitation and clinical translation. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2026. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02954-4