La huella de las alteraciones sinápticas del Alzheimer aparece en sangre décadas antes de los síntomas en personas con síndrome de Down
Décadas antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, algunas de las alteraciones asociadas a la enfermedad pueden empezar a dejar rastro en la sangre. Un estudio del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha observado que, en personas con síndrome de Down, los niveles de β-sinucleína, una proteína relacionada con el funcionamiento de las sinapsis, comienzan a elevarse desde la tercera década de vida, mucho antes de la aparición de los síntomas y antes que otros biomarcadores sanguíneos del Alzheimer.
Los resultados, publicados en Alzheimer’s & Dementia, son fruto de una colaboración entre el Hospital Sant Pau en Barcelona, la Universidad Martin-Luther en Alemania y el Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas. Sitúan la β-sinucleína como un prometedor marcador de los cambios sinápticos más tempranos de la enfermedad. Según las estimaciones realizadas a partir de la edad de los participantes, sus niveles comienzan a diferenciarse de los observados en personas sin síndrome de Down aproximadamente 21 años antes de la edad media de diagnóstico del Alzheimer prodrómico en la cohorte estudiada.
«Uno de los grandes retos de la investigación en Alzheimer es comprender qué está ocurriendo en el cerebro muchos años antes de que aparezcan los primeros síntomas. Conocer mejor estos primeros cambios es esencial para identificar en qué momento empiezan a fallar las sinapsis y para abrir la puerta a estudiar intervenciones en fases cada vez más tempranas de la enfermedad», explica la Dra. Olivia Belbin, jefa del grupo de Neurodegeneración Molecular del IR Sant Pau y autora de correspondencia del estudio.
Una señal que aparece muy temprano
Las personas con síndrome de Down presentan un riesgo excepcionalmente elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a medida que envejecen. La edad mediana de diagnóstico del Alzheimer prodrómico, el periodo temprano donde aparecen los primeros signos o malestares generales antes de que se desarrolle por completo la enfermedad, se sitúa alrededor de los 50 años y la de la demencia, aproximadamente a los 54 años, mientras que la prevalencia de Alzheimer sintomático alcanza entre el 90 % y el 100 % en la séptima década de vida. Esta estrecha relación permite estudiar con especial precisión la secuencia de cambios biológicos que se producen durante las décadas anteriores a la aparición de los síntomas.
La β-sinucleína es una proteína localizada principalmente en las terminaciones presinápticas, las estructuras desde las que las neuronas se comunican entre sí, por lo que sus niveles pueden aportar información sobre la disfunción y degeneración de las sinapsis, procesos considerados entre los acontecimientos tempranos de la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de otros procesos de la enfermedad, como la patología amiloide y tau, la neurodegeneración o la activación glial, todavía existen pocos biomarcadores sanguíneos capaces de detectar estas alteraciones sinápticas tempranas.
«Estudios anteriores ya habían mostrado que la β-sinucleína aumenta de forma precoz en la enfermedad de Alzheimer y también en personas con síndrome de Down, pero nos faltaba saber cómo se comportaba en comparación con otros biomarcadores sanguíneos y a lo largo de las distintas fases de la enfermedad. Eso es lo que quisimos estudiar en este trabajo», explica Alba Cervantes, primera autora del estudio e investigadora del IR Sant Pau.
Para ello, los investigadores recurrieron a participantes de la Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) y de la Sant Pau Initiative on Neurodegeneration (SPIN). En total, analizaron a 131 personas, de las cuales 88 eran adultos con síndrome de Down y 43 personas sin síndrome de Down cognitivamente sanas. Los participantes con síndrome de Down se encontraban en diferentes fases del continuo de la enfermedad de Alzheimer: 35 estaban todavía en una fase asintomática, 18 presentaban Alzheimer prodrómico y 35 tenían demencia por Alzheimer.
Los resultados mostraron que los niveles de β-sinucleína eran ya 1,83 veces superiores en las personas con síndrome de Down todavía asintomáticas respecto a los controles. La diferencia aumentaba a medida que avanzaba la enfermedad, hasta alcanzar valores 2,82 veces superiores en la fase prodrómica y 3,67 veces superiores en las personas con demencia.
Antes que otros biomarcadores sanguíneos
Una de las principales aportaciones del trabajo es la comparación directa de la β-sinucleína con otros biomarcadores sanguíneos que reflejan diferentes procesos relacionados con el Alzheimer. Los investigadores analizaron también pTau217, relacionada con la patología tau; NfL, un indicador de daño axonal; y GFAP, asociada a la respuesta de los astrocitos. Mientras que las concentraciones de β-sinucleína comenzaron a diferenciarse entre las personas con y sin síndrome de Down desde la tercera década de vida, las curvas correspondientes a pTau217, NfL y GFAP no se separaron claramente hasta finales de la cuarta década o comienzos de la quinta.
De acuerdo con las estimaciones del estudio, los cambios en β-sinucleína aparecen más de siete años antes que las alteraciones detectables en estos otros biomarcadores sanguíneos. Todos ellos muestran, sin embargo, un incremento más pronunciado alrededor de los 40 años, aproximadamente una década antes de la edad media de aparición de los síntomas en la cohorte.
«Lo interesante es que estos biomarcadores no nos están contando exactamente lo mismo. pTau217, NfL o GFAP reflejan distintos procesos de la enfermedad, mientras que la β-sinucleína nos aporta información sobre las sinapsis. Poder situar estos cambios en el tiempo nos ayuda a entender mejor cómo se van encadenando las distintas alteraciones del Alzheimer», explica Alba Cervantes.
Además, en un análisis específico de participantes con síndrome de Down todavía asintomáticos y sin alteraciones detectables en el cociente de beta-amiloide en líquido cefalorraquídeo, la β-sinucleína ya se encontraba significativamente elevada respecto a los controles. Junto con NfL, fue el único de los biomarcadores sanguíneos analizados que mostró cambios en esta fase tan temprana.
Los autores advierten, sin embargo, de que el estudio no permite determinar todavía en qué medida esta elevación tan precoz responde específicamente a procesos relacionados con el Alzheimer o puede reflejar también características neurobiológicas asociadas a la trisomía 21. Las asociaciones observadas con otros biomarcadores, con la cognición y con la neuroimagen apoyan, no obstante, la hipótesis de que la disfunción sináptica relacionada con el Alzheimer contribuye a estos cambios tempranos.
Una relación con la memoria y con los cambios en el cerebro
El trabajo aporta además evidencias de que el aumento de β-sinucleína no constituye únicamente una diferencia detectada en un análisis de sangre, sino que se relaciona con otros cambios asociados a la enfermedad.
Los niveles más elevados de esta proteína se asociaron con un peor rendimiento cognitivo y de la memoria episódica, evaluados mediante pruebas específicamente adaptadas para personas con síndrome de Down. La asociación se observó tanto en una medida global de cognición como en pruebas de recuerdo inmediato y diferido.
«Que la β-sinucleína se relacione también con la memoria y con cambios que podemos observar directamente en el cerebro refuerza la idea de que no estamos simplemente ante una diferencia en un análisis de sangre, sino ante una señal vinculada a procesos relevantes de la enfermedad», señala la Dra. Belbin.
La investigación incorporó también técnicas de neuroimagen. Sesenta participantes con síndrome de Down disponían de resonancia magnética cerebral y 42 habían sido estudiados mediante FDG-PET, una técnica que permite evaluar el metabolismo de glucosa del cerebro.
Los análisis mostraron que unos niveles más altos de β-sinucleína se relacionaban con un menor volumen de sustancia gris y un menor metabolismo cerebral en regiones especialmente vulnerables a la enfermedad de Alzheimer, entre ellas áreas temporales, parietales y prefrontales. En las personas que ya presentaban síntomas, la asociación con el metabolismo cerebral se observó, entre otras zonas, en el cíngulo posterior y en estructuras temporales mediales y laterales.
Incluso entre los participantes todavía asintomáticos se observó una asociación entre mayores concentraciones de β-sinucleína y un menor volumen en el giro fusiforme, una región localizada en el lóbulo temporal. Los autores señalan que estos análisis de neuroimagen tienen carácter exploratorio y deberán confirmarse en cohortes de mayor tamaño.
Una ventana a las primeras fases de la enfermedad
La posibilidad de estudiar estos procesos mediante un biomarcador sanguíneo tiene especial interés para la investigación clínica. Una extracción de sangre es más sencilla, menos invasiva y más fácil de repetir que una punción lumbar o determinadas pruebas de neuroimagen, lo que facilita el seguimiento de grandes grupos de participantes durante largos periodos de tiempo.
En el futuro, la β-sinucleína podría complementar a otros biomarcadores para caracterizar y monitorizar mejor las primeras fases de la enfermedad, seleccionar participantes para ensayos clínicos y estudiar la respuesta a los tratamientos, especialmente en investigaciones dirigidas a intervenir antes de que aparezca un deterioro cognitivo significativo.
«Si queremos actuar cada vez antes frente al Alzheimer, necesitamos entender la secuencia de cambios que se produce mucho antes de la demencia. La β-sinucleína puede ofrecernos una ventana sobre lo que está ocurriendo en las sinapsis durante un periodo de la enfermedad que hasta ahora era difícil de estudiar a través de la sangre», apunta Alba Cervantes.
El estudio es transversal, por lo que la cronología de los cambios se ha estimado comparando participantes de diferentes edades y no siguiendo a las mismas personas durante décadas. El siguiente paso será llevar a cabo estudios longitudinales que permitan confirmar esta secuencia y determinar si los niveles de β-sinucleína pueden ayudar a anticipar la evolución del deterioro cognitivo y la progresión de la enfermedad en cada persona.
Artículo de referencia:
Cervantes González A, Morcillo-Nieto AO, Serrano S, Benejam B, Videla L, Barroeta I, Fernández S, Del Hoyo Soriano L, Hernandez AS, Maure-Blesa L, Vaqué-Alcázar L, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Aranha MR, Perlaza D, Lidón L, Alcolea D, Bejanin A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Lleó A, Otto M, Oeckl P, Belbin O. Changes in serum β-synuclein precede blood biomarkers of Alzheimer pathology in Down syndrome. Alzheimers Dement 2026;22:e71860. https://doi.org/10.1002/alz.71860.
