Las respuestas excepcionales a los inhibidores de PARP pueden mantenerse durante más de diez años en ciertas pacientes con cáncer de ovario recurrente

Una parte de las pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino consigue respuestas muy prolongadas a los inhibidores de PARP, pero hasta ahora se sabía poco sobre su evolución más allá de los primeros cinco años sin progresión. Un estudio internacional publicado en JAMA Oncology, con participación del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), muestra que este beneficio puede mantenerse durante mucho tiempo, ya que el 78,7 % de las pacientes que habían alcanzado una respuesta excepcional (al menos cinco años libres de progresión) seguía libre de progresión a los diez años desde el inicio del tratamiento.

El trabajo ha reunido los datos de 320 pacientes atendidas en 41 centros de 14 países que habían permanecido al menos cinco años sin que la enfermedad progresara desde el inicio del tratamiento de mantenimiento. Además de describir su evolución a largo plazo, aporta información sobre la seguridad de las exposiciones prolongadas y sobre qué sucede cuando el tratamiento se suspende después de varios años. Entre las autoras del artículo se encuentra la Dra. Cristina Martín-Lorente, investigadora del grupo de Oncología Ginecológica y Peritoneal del IR Sant Pau y oncóloga en el Hospital de Sant Pau, que ha participado en el estudio.

Una respuesta excepcional que plantea nuevas preguntas

Los inhibidores de PARP son medicamentos que dificultan que las células tumorales reparen determinados daños en su ADN. Se utilizan como tratamiento de mantenimiento en algunos casos de cáncer de ovario después de que la enfermedad haya respondido a una quimioterapia basada en platino. En la enfermedad recurrente, las indicaciones actuales plantean mantener el tratamiento hasta que el tumor progrese o aparezcan efectos adversos que impidan continuarlo.

Los primeros ensayos con inhibidores de PARP no permitían conocer cuál sería la evolución de las pacientes que permanecían libres de progresión durante periodos muy prolongados, ya que este escenario era entonces excepcional. La aparición de este grupo minoritario con respuestas extraordinariamente prolongadas ha abierto nuevas preguntas sobre la duración óptima del tratamiento, el riesgo de recaída después de retirarlo y las consecuencias de una exposición continuada durante muchos años.

«Aunque desde hace años observábamos que un pequeño grupo de pacientes mantenía respuestas extraordinariamente prolongadas a los inhibidores de PARP, disponíamos de muy poca información sobre su evolución a largo plazo. Este estudio aporta datos que ayudan a comprender mejor la historia natural de estas respuestas excepcionales y pueden facilitar la toma de decisiones compartidas con las pacientes, aunque todavía quedan muchas preguntas por responder», explica la Dra. Cristina Martín-Lorente.

El estudio definió como respuesta excepcional permanecer al menos cinco años sin progresión desde el inicio del inhibidor de PARP. Las participantes tenían una edad media de 56 años, habían recibido una mediana de dos líneas previas de quimioterapia y siguieron el tratamiento de mantenimiento durante una mediana de 75 meses, algo más de seis años. Tras una mediana de seguimiento de 6,8 años, el 88,8 % permanecía sin progresión a los siete años y medio y el 78,7 % continuaba libre de progresión a los diez años. La supervivencia global estimada a los diez años fue del 90,5 %.

Aunque la evolución general fue muy favorable, el riesgo de recaída no desapareció por completo. Un total de 34 pacientes presentaron una progresión después de haber superado los cinco primeros años sin progresión, y el episodio más tardío se produjo 14,8 años después de comenzar el tratamiento. La única característica clínica inicial asociada de forma independiente con una evolución más favorable fue que hubieran transcurrido al menos 18 meses entre el diagnóstico inicial y la primera recaída.

Qué ocurrió después de suspender el tratamiento

En el momento del análisis, 211 pacientes continuaban recibiendo el inhibidor de PARP y 109 lo habían suspendido. En 85 casos, la retirada se produjo por motivos distintos de la progresión, como una decisión médica, efectos adversos, la preferencia de la paciente u otras circunstancias clínicas. Estas pacientes presentaron una supervivencia libre de progresión estimada a diez años del 90,1 %, frente al 72,5 % entre quienes continuaban con el tratamiento. Sin embargo, los autores advierten de que esta comparación debe interpretarse con cautela. El estudio es retrospectivo, las pacientes no fueron asignadas al azar y es posible que aquellas que dejaron el tratamiento tuvieran una situación clínica especialmente favorable.

«Los resultados no implican que deban retirarse los inhibidores de PARP de forma general ni demuestran que suspenderlos sea equivalente a mantenerlos. Lo que muestran es que, en un grupo de pacientes cuidadosamente seleccionado y sin signos de progresión, la interrupción después de varios años no pareció asociarse a un empeoramiento evidente de la evolución», señala Martín-Lorente.

Seis pacientes que habían suspendido el tratamiento antes de la progresión recayeron posteriormente. El tiempo transcurrido entre la interrupción y la recaída osciló entre uno y 64 meses, lo que refuerza la necesidad de individualizar las decisiones y mantener el seguimiento clínico.

Estos resultados deben interpretarse como generadores de hipótesis y no permiten concluir que la interrupción del tratamiento sea equivalente a su continuación en pacientes con respuesta mantenida.

El papel de BRCA1 y BRCA2 y la seguridad a largo plazo

Aproximadamente el 73 % de las pacientes presentaba una variante patogénica conocida en BRCA1 o BRCA2, genes implicados en la reparación del ADN. El estudio detectó además una mayor presencia de variantes localizadas en determinadas regiones funcionales, especialmente en el dominio RING de la proteína BRCA1 y en el dominio de unión al ADN de la proteína BRCA2.

Los resultados sugieren que no solo la presencia de una alteración genética, sino también su localización y sus consecuencias funcionales, podrían influir en la posibilidad de alcanzar una respuesta excepcional. No obstante, estos resultados proceden de un análisis exploratorio y requieren validación independiente.

En cuanto a la seguridad, el 43,1 % de las participantes necesitó alguna reducción de dosis, principalmente por toxicidad hematológica o fatiga, mientras que el 6,9 % tuvo que suspender el tratamiento por efectos adversos. Cinco pacientes, el 1,6 % de la cohorte, desarrollaron un síndrome mielodisplásico o una leucemia mieloide aguda. Estas neoplasias hematológicas constituyen un riesgo conocido de los inhibidores de PARP y de la exposición previa a la quimioterapia basada en platino, pero su incidencia fue baja en esta población tratada durante periodos prolongados.

Hacia decisiones más individualizadas

Los resultados del estudio plantean la hipótesis de que, en un grupo muy seleccionado de pacientes con respuestas excepcionales mantenidas, podría investigarse si la suspensión del tratamiento tras varios años de mantenimiento es una estrategia segura. Sin embargo, al tratarse de un estudio retrospectivo y no aleatorizado, estos hallazgos no permiten establecer recomendaciones sobre la duración óptima del tratamiento ni modificar la práctica clínica actual.

Los autores plantean la posibilidad de que algunas pacientes hayan alcanzado lo que denominan una curación funcional, entendida como la capacidad de mantenerse durante muchos años sin signos de enfermedad incluso después de retirar el tratamiento. Sin embargo, la existencia de progresiones muy tardías obliga a mantener la prudencia y hace necesario un seguimiento más prolongado.

«Este trabajo demuestra que existe un grupo de pacientes con una evolución extraordinariamente favorable que hasta ahora estaba poco caracterizado. El estudio pone de manifiesto que las pacientes con respuestas excepcionales constituyen un grupo biológicamente singular, cuya mejor caracterización podría ayudar en el futuro a personalizar la duración del tratamiento y comprender mejor los mecanismos de sensibilidad mantenida a los inhibidores de PARP. El siguiente paso será identificar biomarcadores que nos permitan reconocer de forma prospectiva a estas pacientes y validar estas estrategias en estudios específicamente diseñados para ello», concluye la Dra. Martín-Lorente.

En el futuro, herramientas como el análisis del ADN tumoral circulante podrían ayudar a detectar enfermedad residual mínima y a seleccionar mejor a las pacientes candidatas a suspender el tratamiento. Por el momento, el trabajo no establece una duración óptima universal ni modifica las recomendaciones actuales, pero aporta información relevante para orientar las decisiones clínicas en este grupo excepcional de pacientes.

Artículo de referencia:

Haggstrom L, Lee YC, Barretina-Ginesta M-P, Jaeger A, Woelber L, Woopen H, Rhind M, Frenel J-S, Aanum A, Bischof K, Mongillo M, Brodsky AL, Ledermann J, Ghezelayagh TS, Boere I, Kaiser S, Maximiano C, Rosengarten O, Safra T, Pertejo A, Cecere S, Ray-Coquard I, Lheureux S, Glasspool R, Gil-Martin M, Tookman L, Kim SI, Mittelstadt S, Corbellas Aparicio M, Palacio I, Martin-Lorente C, Kristeleit R, de la Cueva H, Ottevanger N, Quindós Varela M, Yoshida H, Link T, Gaba L, Marquina G, Burdett N, Johannet P, Reichenbach J, Park-Simon T-W, Klecker PH, González-Martín A, Marth C, Liebrich C, Dzotsenidze L, Heublein S, Kasherman L, Perez C, Masvidal M, Guillén Sentís P, de Gregorio N, Hemptenmacher F, Hilpert F, Sehouli J, Scott C, Tucker KM, Dong J, Fortuno C, Spurdle AB, Friedlander M, Gynecologic Cancer InterGroup Collaboration Into Exceptional Responders to PARP Inhibitors (GCIG-CERP). Long-term outcomes in patients with recurrent ovarian cancer and exceptional response to PARP inhibitors. JAMA Oncol 2026. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2026.1924.