Revelan nuevas claves sobre los mecanismos biológicos de la enfermedad de Hungtinton

Un estudio del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y el Hospital de Sant Pau ha identificado por primera vez en personas vivas un patrón cerebral relacionado con la proteína tau que cambia según la fase de la enfermedad de Huntington. Este hallazgo abre la vía tanto a la posibilidad de utilizar nuevos biomarcadores para el seguimiento de la enfermedad como para el desarrollo de tratamientos para una enfermedad que en la actualidad no cuenta con ninguna opción terapéutica.

Mediante tomografía por emisión de positrones —una técnica de neuroimagen molecular conocida como PET— y el radiotrazador de segunda generación [¹⁸F]PI-2620, los investigadores han demostrado que esta señal ya puede detectarse en algunos portadores de la mutación que todavía no han desarrollado la enfermedad de forma manifiesta y que, conforme esta avanza, aumenta y se extiende siguiendo una distribución anatómica organizada.

El trabajo, publicado en European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, aporta nuevas claves para comprender los procesos biológicos que se producen entre la alteración genética que causa la enfermedad y la aparición de sus manifestaciones motoras, cognitivas y neuropsiquiátricas. Los resultados sugieren que las alteraciones relacionadas con tau podrían formar parte de una cascada de mecanismos secundarios capaces de amplificar, modificar o condicionar la progresión de la enfermedad.

“Desde hace tiempo sabíamos que tau podía tener un papel en la enfermedad de Huntington, pero nunca habíamos podido estudiar en el cerebro de personas vivas cómo se distribuía esta señal ni cómo variaba en las diferentes fases de la enfermedad”, explica el Dr. Saül Martínez-Horta, neuropsicólogo de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Servicio de Neurología del Hospital de Sant Pau, investigador del IR Sant Pau y primer autor del estudio. “Nuestros resultados muestran que ya existe un proceso biológico relacionado con tau antes de que aparezca la enfermedad manifiesta y que sigue una organización anatómica muy definida, especialmente en determinadas regiones subcorticales”, añade.

Más allá de la mutación genética

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa minoritaria, hereditaria y actualmente sin cura, causada por una expansión anormal de repeticiones CAG en el gen HTT, que altera el funcionamiento de la huntingtina e inicia una pérdida progresiva de función neuronal. Después de un periodo premanifiesto que puede prolongarse durante años, las personas portadoras de la mutación desarrollan una combinación progresiva y muy variable de síntomas motores, cognitivos y neuropsiquiátricos, que finalmente puede comportar una pérdida completa de la autonomía.

Sin embargo, la mutación genética no explica por sí sola toda la complejidad de la enfermedad. Personas con expansiones GAC similares pueden presentar diferencias importantes en la edad de aparición de los síntomas, la velocidad de progresión y el tipo de manifestaciones predominantes.

Además, las estrategias terapéuticas dirigidas directamente contra el mecanismo genético primario todavía no han demostrado una eficacia clínica concluyente. Todo ello refuerza la necesidad de identificar otros procesos biológicos que intervienen después de la alteración genética inicial y que podrían modificar la vulnerabilidad neuronal y la forma en que la enfermedad se expresa en cada persona.

Uno de estos procesos podría estar relacionado con la desregulación de tau. Esta proteína se encuentra de forma natural en las neuronas y es esencial para mantener su estructura y funcionamiento. Cuando se altera, puede participar en mecanismos de daño neuronal y neurodegeneracional, como sucede en la enfermedad de Alzheimer y en otras enfermedades conocidas como tauopatías.

Estudios previos ya habían descrito alteraciones relacionadas con tau en tejido cerebral de personas con enfermedad de Huntington, pero hasta ahora no se había podido observar in vivo cómo se distribuyen en el cerebro ni cómo cambian a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad.

“La mutación en HTT es el origen de la enfermedad, pero entre esa alteración genética y la aparición de los síntomas interviene toda una cascada de procesos que todavía no comprendemos por completo. Tau podría ser uno de los mecanismos secundarios que amplifican o modulan la forma en que la enfermedad se expresa y progresa en cada paciente”, señala el Dr. Martínez-Horta.

Una señal cerebral que cambia con la fase de la enfermedad

Para estudiar esta posibilidad, el estudio incluyó a 54 participantes: 13 controles sanos, 9 portadores de la mutación en fase premanifiesta y 32 personas con enfermedad de Huntington manifiesta. Todos los participantes se sometieron a una resonancia magnética cerebral de alta resolución y a una exploración PET dinámica de 60 minutos con [¹⁸F]PI-2620. El equipo analizó la distribución del trazador y estudió su relación con la fase clínica de la enfermedad, la carga genética acumulada, la afectación motora y funcional, el rendimiento cognitivo y los síntomas neuropsiquiátricos.

Los resultados mostraron que la señal no se distribuye de forma difusa o aleatoria, sino que sigue un patrón anatómico organizado y dependiente de la fase de la enfermedad.

Las alteraciones más consistentes se localizaron en estructuras subcorticales de los ganglios basales, regiones especialmente vulnerables en la enfermedad de Huntington. Dentro de ellas, el globo pálido presentó el incremento de señal más marcado de todo el cerebro, con valores que aumentaban progresivamente desde los controles hasta los portadores premanifestos y las personas con enfermedad manifiesta.

Entre el 45 % y el 55 % de los portadores premanifestos ya presentaba valores considerados anormales para el globo pálido. En las personas con enfermedad manifiesta, esta proporción aumentaba hasta situarse entre el 75 % y el 85 %.

El putamen también mostró un incremento de la señal, aunque de menor manitud. En cambio, el núcleo caudado presentó una reducción en las personas con enfermedad manifiesta. Este resultado no implica necesariamente una ausencia de alteraciones relacionadas con tau, ya que el caudado es una de las regiones que más se atrofian en la enfermedad de Huntington y la pérdida de tejido puede reducir la señal que la PET es capaz de medir.

“El globo pálido concentra una alteración robusta, bilateral y creciente, mientras que otras regiones del mismo circuito muestran comportamientos distintos. Esta organización regional indica que no estamos ante un cambio cerebral generalizado, sino ante un proceso biológico que afecta de manera diferente a distintos componentes de los circuitos cerebrales, explica el Dr. Martínez-Horta.

Aunque el patrón fue predominantemente subcortical, el estudio también identificó cambios en regiones corticales, especialmente en áreas posteriores del cerebro, entre ellas regiones parietales, precuneales y occipitales. Estos hallazgos sugieren que el proceso no queda restringido a los ganglios basales, sino que puede extenderse hacia diferentes territorios corticales conforme avanza la enfermedad.

Las regiones límbicas, como la amígdala y el hipocampo, y algunas áreas del tronco cerebral mostraron perfiles más heterogéneos. En estas regiones, la señal se relacionó especialmente con la presencia de síntomas depresivos y apatía.

Relación con la carga de enfermedad y la expresión clínica

Además de identificar dónde se concentraban las alteraciones, el equipo analizó su relación con la carga biológica y con las manifestaciones clínicas de la enfermedad. El globo pálido mostró la asociación más consistente con la carga genética acumulada. A medida que esta aumentaba, también lo hacía la probabilidad de presentar una señal anormal en esta región. La captación se relacionó asimismo con una mayor afectación motora y con la gravedad global de la enfermedad.

“La convergencia de estos resultados es especialmente relevante. La señal no solo es más marcada en la enfermedad manifiesta, sino que también se relaciona con la carga genética acumulada y la afectación clínica. Esto refuerza la hipótesis de que estamos observando un proceso biológicamente vinculado a la enfermedad”, destaca el investigador.

Los resultados también mostraron que las diferentes regiones cerebrales no seguían el mismo patrón ni se relacionaban con los mismos síntomas. Esta heterogeneidad regional podría ayudar a explicar por qué la enfermedad de Hungtinton puede manifestarse de formas tan distintas entre personas que comparten una misma alteración genética.

Una nueva vía para comprender y tratar la enfermedad

El hallazgo no significa que tau sea la causa de la enfermedad de Huntington. La mutación en el gen HTT continúa siendo el mecanismo que origina la enfermedad. Sin embargo, los resultados indican que, a partir de esa alteración inicial, se ponen en marcha otros procesos biológicos que pueden contribuir al daño neuronal y modificar su evolución.

Tampoco puede afirmarse todavía que toda la captación observada corresponda directamente a depósitos de tau patológica. Aunque [¹⁸F]PI-2620 ha demostrado afinidad por esta proteína en otras enfermedades neurodegenerativas, su comportamiento aún debe validarse específicamente en tejido cerebral de personas con Huntington. Por este motivo, los investigadores hablan de una señal sensible a tau, y no de una medida específica y exclusiva de esta proteína.

“El patrón es muy consistente desde el punto de vista anatómico y clínico, pero todavía debemos determinar con precisión qué componente molecular está detectando el trazador en la enfermedad de Hungtinton. Esta validación será esencial para comprender completamente el significado biológico de los resultados”, explica el Dr. Martínez-Horta.

Más allá de su posible aplicación como biomarcador, el principal valor del estudio es que permite observar in vivo uno de los procesos biológicos que podrían intervenir en la fisiopatología de la enfermedad. Esto abre la posibilidad de estudiar si tau o los mecanismos moleculares asociados a ella pueden constituir nuevas dianas terapéuticas.

“Durante muchos años hemos tendido a pensar en la enfermedad de Huntington casi exclusivamente desde la mutación genética y la huntingtina. Nuestros resultados refuerzan la idea de que la enfermedad es el resultado de una cascada mucho más compleja, en la que interactúan distintos procesos biológicos. Comprender esta complejidad puede ser fundamental para desarrollar tratamientos más eficaces, posiblemente dirigidos a varias dianas y no únicamente al mecanismo genético inicial”, señala el investigador.

En el futuro, la señal identificada mediante PET también podría incorporarse a una estrategia multimodal junto con la resonancia magnética, las medidas clínicas y genéticas y los biomarcadores en sangre o líquido cefalorraquídeo. Esta combinación podría ayudar a identificar grupos de pacientes con mecanismos biológicos diferentes, seleccionar mejor a los participantes en ensayos clínicos y evaluar si una intervención terapéutica modifica procesos relacionados con la progresión de la enfermedad.

Los próximos pasos incluirán estudios más amplios y longitudinales, métodos específicos para corregir los efectos de la atrofia cerebral y la combinación de la PET con biomarcadores de fluidos y resonancia magnética, así como la validación directa de la unión del trazador en tejido cerebral de personas con Huntington.

Sant Pau, centro de referencia en la enfermedad de Huntington

El Hospital de Sant Pau es centro CSUR para enfermedades minoritarias que cursan con trastornos del movimiento y desarrolla una amplia actividad clínica, asistencial e investigadora en enfermedad de Huntington. Esta trayectoria ha situado a Sant Pau como uno de los centros de referencia en la atención y la investigación de esta enfermedad, tanto en el ámbito nacional como internacional.

El estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, a través del Fondo de Investigaciones Sanitarias, y cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional.

Artículo de referencia:

Martinez-Horta S, Perez-Perez J, Puig-Davi A, Camacho V, Perez-Carasol L, Franch-Marti C, Olmedo-Saura G, Fernandez-Leon A, Flotats A, Kolinger GD, Bullich S, Perez-Martinez E, Pagonabarraga J, Kulisevsky J. Stage-dependent tau-PET signatures in Huntington’s disease revealed by [18F]PI-2620. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2026. https://doi.org/10.1007/s00259-026-08003-0.