Investigadores del grupo de Biomarcadores de la Evolución de la Enfermedad Cardiovascular del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) han identificado un nuevo mecanismo por el que el complemento C3, una proteína clave del sistema inmunitario, puede influir directamente en la evolución de la aterosclerosis. El estudio, publicado en la revista Cells, muestra que la activación de esta molécula altera la estructura y el comportamiento de las células que forman la pared de las arterias, contribuyendo a que las lesiones se vuelvan más inestables y propensas a romperse.
La aterosclerosis es una enfermedad crónica caracterizada por la acumulación de colesterol y otras sustancias en las arterias, lo que desencadena una respuesta inflamatoria que altera el equilibrio de los tejidos vasculares. Entre los distintos tipos de células que participan en este proceso, las células musculares lisas vasculares desempeñan un papel crucial: en condiciones normales mantienen la elasticidad del vaso, pero cuando se activan por señales inflamatorias o lipídicas pueden cambiar de forma y función, participar en la formación de las placas y contribuir a su fragilidad.
«Comprender cómo interactúan los lípidos, la inflamación y las células de la pared arterial es fundamental para prevenir las complicaciones cardiovasculares», explica la Dra. Teresa Padró, jefa del grupo de Biomarcadores de la Evolución de la Enfermedad Cardiovascular del IR Sant Pau e investigadora del CIBERCV. «En este trabajo hemos identificado un nuevo papel del complemento C3 que conecta la respuesta inmunitaria con los procesos celulares que remodelan las arterias».
El hallazgo aporta una nueva visión sobre cómo la inflamación y los lípidos se combinan para modificar la estructura de la pared arterial, y pone de relieve el papel del complemento C3 como mediador entre las defensas del organismo y los mecanismos celulares que determinan la estabilidad de las arterias.
El estudio demuestra que la activación del complemento C3 desencadena una serie de cambios en las células musculares lisas de la pared vascular arterial, que dejan de comportarse como células contráctiles —encargadas de mantener la tensión y la estructura del vaso— para adoptar un perfil más móvil y con mayor capacidad de remodelación. Este fenómeno, aunque forma parte de los mecanismos naturales de reparación, puede favorecer la progresión de la enfermedad cuando se mantiene en el tiempo.
Los investigadores identificaron que el fragmento activado del complemento, conocido como iC3b, actúa como una señal que reorganiza el interior de las células. En concreto, observaron que modifica la distribución de la paxilina (PXN), una proteína esencial para la adhesión celular y la comunicación con el entorno. Este cambio repercute directamente en el citoesqueleto, la estructura interna que sostiene la célula, regula su forma y permite su desplazamiento.
Mediante técnicas de microscopía avanzada, el equipo comprobó que cuando las células musculares lisas de la pared arterial se exponen a lipoproteínas de baja densidad agregadas (agLDL) —una forma modificada del colesterol “malo” que se acumula en las arterias—, se reduce la cantidad de paxilina y altera su localización dentro de la célula. Mientras que si estas células cargadas de lípidos se exponen al fragmento iC3b del sistema complemento, se produce una redistribución de la paxilina y un cambio en su relación con la F-actina, componente clave de las fibras internas del citoesqueleto celular, patrón que refleja una mayor actividad de migración y remodelación. En el contexto de la aterosclerosis, este comportamiento podría facilitar que las células musculares lisas cargadas de grasa se desplacen dentro de la capa íntima de la pared arterial y contribuyan a los cambios que hacen más vulnerables las placas.
«Sabíamos por trabajos anteriores de nuestro grupo que los productos del complemento C3 están presentes en las lesiones ateroscleróticas, afectando a la estructura y la función de las células musculares lisas», señala la Dra. Teresa Padró, quien añade que «los resultados actuales nos ayudan a conocer mejor los mecanismos implicados, mostrándonos que la señalización mediada por iC3b afecta directamente a la organización de la paxilina y, con ello, a la dinámica del citoesqueleto, un aspecto clave en la estabilidad de la pared arterial».
Para comprender los mecanismos que explican estos cambios, los investigadores analizaron qué genes se activan cuando las células musculares lisas comienzan a desplazarse. Identificaron 30 genes con expresión alterada, de los cuales seis —PXN, AKT1, RHOA, VCL, CTNNB1 y FN1— están directamente relacionados con la organización del citoesqueleto y la capacidad de movimiento celular.
Entre ellos, PXN, el gen que codifica la paxilina, se situó como punto central de la red molecular que coordina la respuesta celular frente a los estímulos inflamatorios y lipídicos. Esta proteína actúa como un puente entre el exterior y el interior de la célula, regulando cómo se adhiere, cómo cambia de forma y cómo se mueve.
«El hallazgo de PXN como eje central de la red génica sugiere que la remodelación del citoesqueleto no es un fenómeno aislado, sino una respuesta coordinada que implica múltiples vías de señalización», destaca la Dra. Teresa Padró. «La conexión entre estas rutas celulares ayuda a entender cómo la inflamación y los lípidos pueden remodelar la pared arterial desde dentro».
Los resultados del estudio apuntan a que el sistema del complemento, además de su papel clásico en la defensa inmunitaria, también influye en los procesos que determinan la forma y estabilidad de las arterias. El fragmento iC3b no solo participa en la respuesta inflamatoria, sino que puede modificar directamente la conducta de las células musculares lisas, lo que contribuye a la fragilidad de las placas arteriales.
Hasta ahora, la investigación sobre la aterosclerosis se había centrado sobre todo en los macrófagos y las células endoteliales. Sin embargo, este trabajo demuestra que las células musculares lisas también interpretan las señales inflamatorias y responden transformándose, lo que las convierte en agentes activos en la evolución de la enfermedad.
«Este diálogo entre el complemento C3 y la paxilina revela una conexión poco explorada entre los mecanismos inmunitarios y la biología celular de la pared arterial», señala la Dra. Teresa Padró. «Entender cómo la inflamación y la carga lipídica modulan la migración de las células musculares lisas puede ayudarnos a identificar nuevas dianas terapéuticas para prevenir la progresión de la aterosclerosis y estabilizar las placas».
Los investigadores plantean que esta interacción podría facilitar el desplazamiento de las células musculares lisas desde las capas más internas de la arteria hacia la zona donde se forman las placas, debilitando su estructura y haciendo que sean más propensas a romperse. Además, la exposición prolongada a iC3b podría favorecer que estas células cambien de función y dejen de comportarse como células contráctiles, adoptando un perfil más inflamatorio y reparador.
Comprender este nuevo eje molecular iC3b–paxilina puede ayudar a diseñar estrategias terapéuticas que no solo reduzcan la inflamación o el colesterol, sino que también refuercen la estabilidad mecánica de las arterias. En el futuro, esta línea de investigación podría contribuir a identificar biomarcadores que ayuden a detectar de forma precoz las placas más vulnerables y con mayor riesgo de ruptura.
El estudio ha contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el programa Next Generation EU del Mecanismo de Recuperación y Resiliencia, la Agencia Estatal de Investigación (AEI) y la Generalitat de Catalunya.
