Un estudio internacional liderado por investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) demuestra que el uso avanzado de la resonancia magnética (RM) permite identificar con mucha mayor precisión a los pacientes con parálisis supranuclear progresiva (PSP) y degeneración corticobasal (CBD), dos parkinsonismos atípicos poco frecuentes y claramente infradiagnosticados.
El trabajo, publicado en The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, muestra que esta estrategia no solo mejora el diagnóstico en fases tempranas, sino que también transforma el diseño de los ensayos clínicos, haciéndolos más precisos y viables en enfermedades para las que actualmente no existe ningún tratamiento modificador.
«Son enfermedades que provocan problemas de equilibrio, caídas, rigidez o dificultades para hablar y moverse. Muchos pacientes llegan inicialmente a consulta como si tuvieran Parkinson o simplemente como personas mayores con problemas de movilidad», explica el Dr. Jesús García-Castro, investigador del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau y neurólogo del Hospital de Sant Pau, y primer autor del estudio. «Esto hace que estén muy infradiagnosticadas y que durante años no hayamos sabido con suficiente certeza qué enfermedad tenía realmente cada paciente».
La PSP y la CBD forman parte de un grupo de enfermedades neurodegenerativas conocidas como taupatías, caracterizadas por la acumulación anómala en el cerebro de la proteína tau, una proteína esencial para el funcionamiento normal de las neuronas.
Cuando la tau se deposita de forma patológica, provoca un daño progresivo de distintas regiones cerebrales. En la PSP y la CBD, este daño afecta especialmente a áreas relacionadas con el control del movimiento, el equilibrio, la postura, el habla y algunas funciones cognitivas, lo que explica que sus síntomas iniciales se parezcan mucho a los del Parkinson.
A diferencia de la enfermedad de Alzheimer —otra taupatía bien conocida—, la PSP y la CBD pertenecen al subgrupo de las taupatías de cuatro repeticiones, con características biológicas propias. Sin embargo, durante años estas diferencias no han podido identificarse con claridad en vida, lo que ha generado diagnósticos imprecisos y una importante confusión clínica.
«Estas enfermedades están, por así decirlo, a medio camino entre el Alzheimer y el Parkinson», señala el Dr. Ignacio Illán-Gala, investigador del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau y neurólogo del Hospital Sant Pau, y autor sénior del estudio. «Se parecen al Parkinson por los síntomas motores, pero comparten con el Alzheimer el hecho de estar causadas por una patología de la proteína tau. El problema es que, hasta ahora, no teníamos herramientas fiables para distinguirlas bien».
Durante años, la falta de herramientas diagnósticas objetivas ha sido uno de los principales obstáculos para el desarrollo de tratamientos en estas taupatías. La selección de pacientes para los ensayos clínicos se ha basado casi exclusivamente en criterios clínicos, especialmente en fases iniciales, cuando los síntomas aún son poco específicos y se solapan entre distintas enfermedades.
Un mismo síndrome clínico puede corresponder a patologías diferentes, y una misma enfermedad puede manifestarse de formas muy distintas. Esta heterogeneidad ha llevado a que muchos ensayos clínicos incluyeran poblaciones biológicamente mezcladas, reduciendo de forma drástica su capacidad para detectar beneficios reales.
Este problema es especialmente relevante en la CBD, donde una proporción significativa de los pacientes presenta en realidad enfermedad de Alzheimer. Sin un filtrado adecuado, las cohortes utilizadas en los ensayos quedan contaminadas desde el punto de vista biológico, lo que limita de forma crítica su utilidad.
El estudio demuestra que la resonancia magnética estructural puede cubrir una carencia histórica en estas taupatías: la ausencia de biomarcadores fiables en vida que permitan identificar la patología subyacente real cuando los síntomas aún son poco específicos.
A partir del análisis detallado de la atrofia cerebral, los investigadores han desarrollado modelos capaces de estimar con alta probabilidad si un paciente presenta PSP o CBD, incluso en fases muy iniciales de la enfermedad. «La resonancia tiene dos funciones fundamentales», explica el Dr. García-Castro. «Por un lado, nos ayuda a diagnosticar con mucha más seguridad en fases tempranas. Y por otro, nos permite medir la progresión de la enfermedad de forma objetiva».
La clave del trabajo es la identificación de firmas específicas de resonancia magnética para cada enfermedad, basadas en la combinación de cambios estructurales en distintas regiones cerebrales. En la PSP, la firma se caracteriza principalmente por la afectación de estructuras profundas del cerebro, en especial el tronco encefálico, junto con cambios más selectivos en determinadas áreas corticales. En la CBD, el patrón es distinto y muestra una afectación más marcada de regiones corticales, especialmente vinculadas al control motor y a la integración sensorial.
«Aunque clínicamente puedan parecer muy similares, a nivel cerebral la PSP y la CBD dañan el cerebro de forma diferente», señala el Dr. Illán-Gala. «Estas diferencias quedan reflejadas en la resonancia magnética y, al combinarlas en una firma, podemos distinguir mucho mejor qué enfermedad tiene cada paciente».
Además de mejorar la precisión diagnóstica, el estudio demuestra que la resonancia magnética puede utilizarse también como herramienta de seguimiento longitudinal en los ensayos clínicos dirigidos a estas taupatías. Al emplear las firmas específicas de resonancia magnética como medida objetiva de progresión de la enfermedad, los investigadores muestran que es posible detectar cambios estructurales cerebrales con mucha mayor sensibilidad que con las escalas clínicas tradicionales.
En los diseños clásicos basados en variables clínicas —como escalas funcionales o de gravedad de los síntomas—, demostrar que un tratamiento modifica la progresión de la enfermedad suele requerir intervalos largos de seguimiento y tamaños muestrales muy elevados, que en la práctica pueden situarse en varios cientos de pacientes. Este enfoque resulta especialmente problemático en enfermedades poco frecuentes como la PSP y la CBD, donde el reclutamiento es lento, costoso y difícil de sostener en el tiempo.
Los análisis realizados en el estudio muestran que el uso de resonancia magnética como variable de resultado cambia de forma sustancial este escenario. En el caso de la PSP, la aplicación de firmas específicas de resonancia permitiría reducir aproximadamente en un 50 % el número de participantes necesarios en un ensayo clínico de 12 meses, en comparación con los diseños basados exclusivamente en escalas clínicas. En la CBD, donde la heterogeneidad clínica y diagnóstica es todavía mayor, el impacto es aún más marcado: el uso de estas medidas objetivas podría suponer una reducción cercana al 80–85 % del tamaño muestral necesario para detectar un efecto terapéutico con la misma potencia estadística.
«Para que una empresa o un consorcio académico apueste por un ensayo clínico, este tiene que ser viable», añade el Dr. Illán-Gala. «Si el ensayo requiere mil pacientes, es prácticamente imposible. Pero si puede realizarse con un número razonable de personas bien seleccionadas y con medidas objetivas de progresión, entonces existe una posibilidad real de demostrar si un tratamiento funciona».
En este contexto, los investigadores insisten en que no se trata únicamente de enfermedades raras, sino de patologías poco frecuentes y claramente infradiagnosticadas, para las que las limitaciones metodológicas han sido hasta ahora una barrera clave tanto para el desarrollo terapéutico como para la llegada de opciones reales a los pacientes.
Esta línea de investigación tiene continuidad directa en proyectos actualmente en marcha en el IR Sant Pau. En la convocatoria 2025 del programa PERIS del Departament de Salut de la Generalitat de Cataluña, el centro ha obtenido financiación para avanzar en el diagnóstico precoz de las taupatías de cuatro repeticiones, entre ellas la PSP y la CBD, mediante la combinación de biomarcadores plasmáticos y técnicas de imagen avanzada.
Este proyecto, liderado por el Dr. Illán-Gala, parte de los resultados que ahora publica el estudio y tiene como objetivo desplazar el diagnóstico hacia fases mínimamente sintomáticas, cuando es más probable que los futuros tratamientos modificadores de la enfermedad sean eficaces.
«Nuestro objetivo es llegar a una situación similar a la del Alzheimer, en la que una combinación de un análisis de sangre y una resonancia magnética permita diagnosticar estas enfermedades en fases muy iniciales y con mucha más seguridad», explica el Dr. García-Castro.
«Estas patologías están mucho más presentes de lo que creemos, pero no las sabemos detectar bien», concluye el Dr. García-Castro. «Mejorar el diagnóstico es el primer paso para que estos pacientes, que hoy no tienen ninguna opción terapéutica, puedan empezar a tenerla».
García-Castro J, VandeVrede L, Donohue MC, Vaqué-Alcázar L, Rubio-Guerra S, Selma-González J, Heuer HW, Morcillo-Nieto AO, Franquesa M, Dols-Icardo O, Bejanin A, Belbin O, Fortea J, Alcolea D, Carmona-Iragui M, Abdelnour C, Barroeta I, Santos-Santos M, Sánchez Saudinós MB, Sala I, Lleó A, Gorno-Tempini ML, Mandelli ML, Raman R, Wills A-MA, Barragan E, Litvan I, Boeve B, Dickerson B, Grossman M, Huey ED, Irwin DJ, Pantelyat A, Tartaglia C, Rojas JC, Boxer AL, Illán-Gala I, Four Repeat Tau Neuroimaging Initiative (4RTNI) and the AL108-231 Investigators. Potential role of MRI to optimize clinical trial design for progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. J Prev Alzheimers Dis 2026;13:100486. https://doi.org/10.1016/j.tjpad.2026.100486
