Más del 90 % de las personas con síndrome de Down desarrollará síntomas de enfermedad de Alzheimer a lo largo de su vida. Y cuando a ese diagnóstico se suma la epilepsia, el deterioro se acelera de forma significativa. El estudio LESS-AD es un ensayo clínico impulsado conjuntamente por la Unidad Alzheimer Down del Hospital de Sant Pau y el IR Sant Pau para investigar si prevenir esas crisis epilépticas con un fármaco puede frenar la progresión de la enfermedad. El ensayo está actualmente en fase de reclutamiento.
«El síndrome de Down conlleva una carga genética muy importante que determina el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y eso lo sabemos desde hace tiempo. La aparición de crisis epilépticas a lo largo de la enfermedad es frecuente y empeora su curso. Lo que nos preguntamos es si, actuando antes de que aparezcan las crisis epilépticas, podemos ralentizar también la progresión del Alzheimer», explica la Dra. María Carmona-Iragui, investigadora del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau y de la Unidad de Memoria Sant Pau, quien dirige el estudio. «Cada vez entendemos mejor cómo progresa la enfermedad en esta población, y eso nos permite identificar momentos en los que una intervención podría marcar la diferencia».
El vínculo entre síndrome de Down y Alzheimer tiene una explicación biológica bien establecida: la triplicación del cromosoma 21 provoca una sobreproducción de proteína beta-amiloide, lo que hace que esta población sea vulnerable a la enfermedad. Pero el curso de la enfermedad de Alzheimer no es siempre el mismo. En muchos casos, a lo largo de su evolución aparecen también crisis epilépticas —entre el 50 % y el 80 % de las personas con síndrome de Down y Alzheimer las desarrollarán en algún momento— y cuando eso ocurre, el deterioro cognitivo y funcional se acelera respecto a quienes no las presentan. Este cuadro tiene incluso nombre propio: LOMEDS (Late-Onset Myoclonic Epilepsy in Down Syndrome), una forma de epilepsia de inicio tardío con características electroclínicas propias y estrechamente vinculada a la progresión del Alzheimer en esta población.
Pese a la gravedad de este cuadro, las personas con síndrome de Down han estado históricamente poco representadas en la investigación clínica. La complejidad de trabajar con esta población —que requiere adaptaciones específicas en el diseño de los estudios y una estrecha implicación de familias y cuidadores— ha llevado a que muchas preguntas relevantes sigan sin respuesta. «Sabemos mucho sobre cómo evoluciona la enfermedad en esta población, pero durante demasiado tiempo eso no se ha traducido en ensayos clínicos que busquen soluciones reales», señala la Dra. Carmona-Iragui. «Este estudio es una apuesta por cambiar eso».
El estudio LESS-AD parte de una hipótesis terapéutica novedosa: administrar levetiracetam de manera preventiva, antes de que se produzca la primera crisis epiléptica, podría no solo reducir el riesgo de que éstas aparezcan, sino también contribuir a frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer en esta población. El levetiracetam es un fármaco antiepiléptico ampliamente utilizado en la práctica clínica, con décadas de experiencia de uso y un perfil de seguridad bien establecido, lo que hace viable su evaluación en un contexto preventivo.
Los participantes en el ensayo recibirán comprimidos de levetiracetam o placebo durante 96 semanas. A lo largo del estudio se llevarán a cabo evaluaciones clínicas periódicas que incluirán exámenes médicos, analíticas, resonancia magnética cerebral, electroencefalograma y pruebas de memoria y funcionamiento cognitivo.
El ensayo está abierto a adultos con síndrome de Down que ya hayan manifestado los primeros síntomas de la enfermedad de Alzheimer, pero que no hayan tenido ninguna crisis epiléptica. Es precisamente en esta ventana —tras la aparición de los primeros síntomas cognitivos y antes de que se produzcan las primeras crisis— donde el equipo investigador considera que puede existir la mayor oportunidad de intervención. Los participantes deben contar con un cuidador con contacto diario que pueda acompañarlos a las visitas de seguimiento, que se realizan cada seis meses en varios centros de España: Barcelona, Madrid, Donostia, Santander y Granada.
El estudio LESS-AD es un ensayo de iniciativa académica, sin financiación ni patrocinio de la industria farmacéutica, lo que subraya el compromiso del IR Sant Pau con la investigación independiente al servicio de los pacientes. Este tipo de estudios es especialmente relevante en el contexto del síndrome de Down, una población históricamente infrarrepresentada en los ensayos clínicos con medicamentos, pese a la elevada prevalencia de comorbilidades graves como la enfermedad de Alzheimer.
La Unidad Alzheimer Down del IR Sant Pau, creada en 2014 conjuntamente con la Fundació Catalana Síndrome de Down, es una unidad asistencial y de investigación pionera a nivel mundial en la atención a personas adultas con síndrome de Down y Alzheimer. Es, además, la única unidad de este tipo en España, reconocida por la Generalitat de Catalunya como unidad de referencia en Cataluña para la patología neurológica asociada al síndrome de Down. A este reconocimiento se suma el que el Ministerio de Sanidad ha otorgado recientemente a la Unidad de Memoria del Hospital de Sant Pau como centro CSUR —Centro, Servicio y Unidad de Referencia del Sistema Nacional de Salud— para las enfermedades minoritarias que cursan con trastornos cognitivos.
El liderazgo del IR Sant Pau en este ámbito ha generado una de las cohortes de referencia internacional más importantes del mundo para el estudio de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down: el proyecto DABNI (Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative), que ha permitido publicar hallazgos relevantes en revistas de primer nivel como The Lancet o Brain.
