Un estudio liderado por el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha logrado describir, por primera vez con detalle, la evolución estructural de las regiones del lóbulo temporal medial (LTM) a lo largo de las distintas fases clínicas de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down. Los resultados, publicados en la revista Brain, revelan que la pérdida de volumen y de grosor cortical en estas regiones puede comenzar entre 13 y 15 años antes del inicio de los síntomas, lo que representa un avance significativo en el campo del diagnóstico precoz y el diseño de ensayos clínicos preventivos.
El estudio se basa en una amplia cohorte de 259 adultos con síndrome de Down y 138 controles euploides (personas sin síndrome de Down), todos ellos evaluados mediante resonancia magnética de alta resolución, análisis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo y una caracterización clínica y neuropsicológica detallada. Es el primero en mapear de forma sistemática la trayectoria de las subregiones del LTM —incluyendo el hipocampo anterior y posterior, la corteza entorrinal, el parahipocampo y las áreas de Brodmann 35 y 36— en relación con el deterioro cognitivo y los marcadores biológicos de la enfermedad.
«Elegimos centrarnos en el lóbulo temporal medial porque es una de las primeras regiones afectadas por la acumulación de ovillos neurofibrilares de tau, una de las dos patologías clave del Alzheimer», explica el Dr. Alexandre Bejanin, del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau y coordinador del estudio. «Además, estas regiones están implicadas en funciones como la memoria episódica y la orientación espacial, que se alteran precozmente en la enfermedad».
Las personas con síndrome de Down tienen una predisposición genética única: la sobreexpresión del gen APP debido a la triplicación del cromosoma 21 conduce a una sobreproducción de proteína beta-amiloide (Aβ), lo que las convierte en un modelo genético natural del Alzheimer. Se estima que más del 90 % de esta población desarrollará esta enfermedad a lo largo de su vida.
Esta singularidad genética permitió a los investigadores utilizar la edad de los participantes como una estimación del tiempo hasta el inicio de los síntomas (Estimated Years to Onset, EYO), estableciendo un marco temporal objetivo para estudiar los cambios cerebrales previos a la demencia. Según sus cálculos, el punto de inflexión en la degeneración estructural se produce entre los 15 y 9 años antes respecto a la edad media de aparición de síntomas.
«Este enfoque nos permitió observar que la corteza entorrinal y el hipocampo posterior son las primeras regiones en mostrar pérdida estructural, incluso antes de la aparición de síntomas», señala Alejandra Morcillo-Nieto, también investigadora del grupo de Neurobiología de las Demencias y primera coautora del estudio. «Además, algunas regiones como el parahipocampo muestran inicialmente un engrosamiento cortical, posiblemente reflejo de procesos inflamatorios o compensatorios, antes de iniciar su fase de atrofia, aunque esta es una hipótesis que se debería confirmar con otros estudios».
El trabajo se enmarca en la iniciativa Down-Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) y utilizó imágenes de resonancia magnética adquiridas en dos hospitales de Barcelona, el Hospital de Sant Pau y el Hospital Clínic. Para la segmentación automatizada de las subregiones del LTM, se empleó el software ASHS-T1, validado previamente en poblaciones con Alzheimer. Este sistema permite segmentar no solo el hipocampo anterior y posterior, sino también estructuras corticales clave como la corteza entorrinal, las áreas de Brodmann 35 y 36 (que incluyen la corteza transentorhinal) y el parahipocampo. Además, se utilizó un algoritmo complementario (CRASHS) para modelar el grosor cortical con mayor precisión superficial.
«No usamos imágenes novedosas en sí, sino técnicas avanzadas de análisis sobre imágenes estándar que se obtienen habitualmente en clínica», destaca el Dr. Alexandre Bejanin. «Lo que hicimos fue aplicar un software de segmentación específico que permite cuantificar con gran precisión estas regiones del lóbulo temporal medial, algo que no se había hecho antes en el contexto del síndrome de Down».
Los investigadores normalizaron los volúmenes y grosores mediante puntuaciones ajustadas por edad, sexo y volumen intracraneal, y armonizaron los datos de diferentes escáneres con el método ComBat. La calidad de las imágenes fue verificada mediante análisis automático (CAT12) y evaluación visual por parte de expertos.
En paralelo, se analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de 243 participantes con síndrome de Down, determinando los niveles de Aβ42/40, tau fosforilada en la posición 181 (pTau181) y neurofilamento de cadena ligera (NfL). Los investigadores correlacionaron estos biomarcadores con las medidas estructurales obtenidas por imagen.
El análisis reveló una progresión anatómica ordenada de la atrofia, coherente con el patrón clásico de propagación de tau. La corteza entorrinal fue la primera región en mostrar un punto de inflexión en su grosor cortical (EYO = -15,7 años), seguida del hipocampo posterior (EYO = -13,5), Brodmann 35 (-13), el hipocampo anterior (-11,5), el parahipocampo (-9,8) y Brodmann 36 (-9).
El volumen del hipocampo posterior mostró una correlación especialmente fuerte con todos los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo: positiva con Aβ42/40 y negativa con pTau181 y NfL. De todas las estructuras estudiadas, esta región también fue la más eficaz para distinguir a personas asintomáticas de aquellas con síntomas clínicos, con una precisión del 86,3 %. Cuando se integró en un modelo multivariante con la edad, pTau181 y el grosor del parahipocampo, la precisión diagnóstica se elevó hasta un 96,4 %.
«Nuestros datos indican que la resonancia magnética estructural no solo permite detectar cambios tempranos, sino que puede complementar eficazmente los biomarcadores líquidos en la predicción del estado clínico», destaca Benjamin Buehner, primer coautor del estudio. «Esto es especialmente relevante en síndrome de Down, donde las pruebas cognitivas pueden verse limitadas por el nivel de discapacidad intelectual de base».
Este estudio proporciona por primera vez un mapa detallado de cómo se afecta el lóbulo temporal medial en la enfermedad de Alzheimer en síndrome de Down, y sitúa el inicio de los cambios estructurales más de una década antes de la manifestación clínica. Esta información es crítica para el diseño de futuros ensayos terapéuticos que busquen intervenir en fases preclínicas y prevenir la neurodegeneración.
Los autores subrayan que, aunque el diseño transversal impide establecer una secuencia temporal causal, la homogeneidad genética del síndrome de Down y la fiabilidad del modelo EYO otorgan una solidez excepcional a los hallazgos.
El trabajo ha contado con la colaboración de más de veinte centros e instituciones nacionales e internacionales, entre ellos el Hospital Clínic de Barcelona, la Universidad de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), la Universidad de Pennsylvania y el INSERM francés.
Buehner BJ, Morcillo-Nieto AO, Zsadanyi SE, Rozalem Aranha M, Arriola-Infante JE, Vaqué-Alcázar L, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Maure Blesa L, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Sanjuan Hernandez A, Bargalló N, González-Ortiz S, Giménez S, de Flores R, Yushkevich PA, Alcolea D, Belbin O, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Medial temporal lobe atrophy in Down syndrome along the Alzheimer’s disease continuum. Brain 2025. https://doi.org/10.1093/brain/awaf133
