La leucemia mieloide aguda (LMA) es la neoplasia hematológica aguda más frecuente en adultos y una de las que presenta peor pronóstico. A diferencia de otras enfermedades hematológicas, los avances terapéuticos en la LMA han sido históricamente modestos y la supervivencia global sigue siendo limitada, en gran parte debido a la persistencia de subpoblaciones celulares resistentes al tratamiento. Comprender los mecanismos biológicos que explican por qué algunos pacientes responden mejor que otros a una misma terapia es uno de los principales retos actuales en este ámbito.
En los últimos años, la introducción de fármacos dirigidos ha supuesto un avance relevante en el tratamiento de la LMA. Entre ellos, venetoclax, un inhibidor de la proteína BCL-2, ha demostrado mejorar los resultados clínicos tanto en pacientes con diagnóstico reciente como en aquellos con enfermedad refractaria o en recidiva. Sin embargo, la respuesta a este tratamiento es muy variable y una proporción significativa de pacientes presenta resistencias iniciales o desarrolla resistencia secundaria, lo que limita su eficacia a largo plazo.
En este contexto, un estudio liderado por el Dr. Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), ha analizado si los mecanismos epigenéticos pueden contribuir a explicar esta heterogeneidad en la respuesta terapéutica. «Nos interesaba entender por qué algunos tumores responden mejor que otros a tratamientos como venetoclax y si la epigenética podía ayudarnos a explicarlo», señala el Dr. Esteller. El trabajo se ha publicado en la revista British Journal of Haematology.
La epigenética estudia los cambios que regulan la actividad de los genes sin modificar la secuencia del ADN y permite que una misma información genética se exprese de forma distinta según el contexto celular. Entre los principales mecanismos epigenéticos se encuentra la metilación del ADN, una marca química que puede silenciar la expresión génica y cuya alteración se ha asociado tanto al desarrollo del cáncer como a la respuesta a distintos tratamientos oncológicos.
Sobre esta base conceptual, el equipo investigador diseñó un estudio a gran escala centrado en la integración de distintos niveles de información molecular. Para ello, llevó a cabo un amplio análisis de biología computacional que combinó datos de metilación del ADN, expresión génica y respuesta a fármacos en una colección de cerca de 180 líneas celulares derivadas de leucemias, linfomas y otras neoplasias de origen hematológico, un modelo experimental ampliamente utilizado para este tipo de aproximaciones sistemáticas.
En este estudio se analizaron aproximadamente 850.000 regiones del ADN asociadas a la regulación epigenética, lo que permitió obtener un mapa muy detallado de los patrones de metilación en todo el genoma. Estos datos se integraron con información sobre los niveles de expresión de miles de genes y con medidas cuantitativas de respuesta al fármaco. «Queríamos ir más allá de analizar un único gen o una única vía, y por eso integramos distintos niveles de información molecular. Este enfoque nos permitió detectar patrones epigenéticos asociados a la respuesta al tratamiento», explica el Dr. Esteller.
El análisis integrado de los datos permitió identificar un conjunto reducido de genes cuya regulación epigenética mostraba una asociación especialmente consistente con la sensibilidad a venetoclax. Entre ellos destacó EIF5A2, un gen cuya hipermetilación en regiones reguladoras se asociaba de forma reproducible con una disminución de su expresión y con una mayor eficacia del tratamiento.
EIF5A2 codifica un factor implicado en la regulación de la síntesis de proteínas y en procesos celulares fundamentales para la supervivencia y proliferación celular. Aunque su participación en distintos contextos tumorales había sido descrita previamente, su posible papel en la respuesta a tratamientos dirigidos en la LMA no se había explorado hasta ahora, lo que otorgaba a este hallazgo un interés biológico añadido.
«El análisis integrado nos permitió priorizar genes con una asociación sólida con la respuesta al tratamiento, y EIF5A2 destacó no solo por su perfil epigenético, sino porque ofrecía una hipótesis funcional clara que podía ponerse a prueba en el laboratorio», explica el Dr. Esteller. Este razonamiento fue clave para avanzar desde la identificación computacional del candidato hacia su evaluación experimental.
Los experimentos confirmaron de forma consistente que la actividad de EIF5A2 influye en la respuesta a venetoclax en modelos celulares de LMA. Las líneas celulares con hipermetilación de regiones reguladoras de este gen presentaban niveles reducidos de ARN y proteína y mostraban una sensibilidad significativamente mayor al tratamiento, mientras que aquellas en las que EIF5A2 permanecía activo tendían a ser más resistentes.
«La predicción bioinformática solo tenía sentido si se confirmaba experimentalmente, y fue clave comprobar que la pérdida de actividad de EIF5A2 se asociaba de forma consistente a una mayor sensibilidad al fármaco», explica el Dr. Esteller. Además, la reactivación de la expresión del gen mediante agentes desmetilantes permitió revertir parcialmente este efecto, reforzando la relación directa entre regulación epigenética, expresión génica y respuesta al tratamiento.
En conjunto, estos resultados establecen un vínculo funcional entre la regulación epigenética de EIF5A2 y la eficacia de venetoclax en modelos experimentales de LMA, consolidando la validez biológica de los hallazgos obtenidos mediante el análisis computacional.
EIF5A2 codifica una proteína que requiere una modificación química muy específica, conocida como hipusinación, para ser funcional. Este proceso depende de enzimas concretas y de la disponibilidad de determinadas poliaminas celulares, lo que convierte a esta vía en un punto de control potencialmente relevante desde el punto de vista biológico.
A partir de este conocimiento, los investigadores exploraron si la inhibición farmacológica de la activación de EIF5A2 podía modificar la respuesta a venetoclax. En modelos experimentales, la combinación de venetoclax con un inhibidor preclínico de este proceso aumentó la sensibilidad de células inicialmente resistentes, mientras que no produjo un efecto adicional en aquellas que ya respondían al tratamiento.
Estos resultados sugieren que la actividad de EIF5A2 podría desempeñar un papel relevante en los mecanismos de resistencia a venetoclax y aportan una primera aproximación funcional al modo en que esta vía podría influir en la eficacia del tratamiento.
Aunque el estudio se ha realizado en modelos experimentales y mediante el análisis retrospectivo de datos disponibles, sus autores subrayan que los resultados deben interpretarse con prudencia. «Este trabajo no cambia la práctica clínica actual, pero aporta una base biológica sólida para seguir investigando cómo optimizar el uso de venetoclax y cómo abordar la resistencia al tratamiento en la LMA», añade el Dr. Esteller.
En conjunto, el estudio refuerza el valor de la investigación epigenética para comprender la variabilidad en la respuesta a los tratamientos oncológicos y sienta las bases para futuros trabajos que evalúen estas hipótesis en el contexto de ensayos clínicos controlados, con el objetivo de avanzar hacia enfoques terapéuticos cada vez más personalizados en las enfermedades hematológicas.
Artículo de referencia:
Crespo-García E, Quero-Dotor C, Noguera-Castells A, Sancho-Vila L, Martinez-Verbo L, Esteller M. Epigenetic silencing and pharmacological inhibition of EIF5A2 foster venetoclax sensitivity in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2026. https://doi.org/10.1111/bjh.70339.
