Lo que durante años se ha interpretado como un daño vascular permanente e irreversible podría no ser exclusivamente así. En personas con síndrome de Down —una de las poblaciones más sólidas para estudiar la enfermedad de Alzheimer debido a la presencia casi universal de las proteinopatías características de esta demencia a partir de los 40 años— algunas lesiones visibles en la resonancia magnética no siguen una evolución lineal. Un estudio longitudinal del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), publicado en Alzheimer’s & Dementia, demuestra que estas alteraciones pueden fluctuar e incluso disminuir con el tiempo en la población con síndrome de Down, especialmente cuando ya ha comenzado a manifestarse los síntomas clínicos propios de la enfermedad de Alzheimer.
La investigación analizó la evolución de las hiperintensidades de sustancia blanca (HSB), lesiones típicamente asociadas a alteraciones vasculares cerebrales visibles como zonas más brillantes en la resonancia magnética. Estas alteraciones se consideran un marcador de afectación de los pequeños vasos cerebrales y se han relacionado con deterioro cognitivo en distintos contextos.
En estudios previos del IR Sant Pau se había demostrado que, en personas con síndrome de Down, la carga de estas lesiones aumenta con la edad y se asocia con biomarcadores característicos del Alzheimer, como las proteínas beta-amiloide y tau fosforilada. Sin embargo, aquellos trabajos eran de carácter transversal y ofrecían una fotografía de la enfermedad en distintos momentos, sin permitir observar su evolución en las mismas personas.
«El análisis transversal nos da una foto fija de cada fase del proceso, pero no nos muestra cómo cambian las alteraciones dentro de cada individuo con el paso del tiempo. Con este estudio hemos podido ver la película y comprobar que la trayectoria no siempre es lineal», explica Alejandra Morcillo-Nieto, investigadora del grupo de Imagen y Envejecimiento Cerebral del IR Sant Pau y primera autora del artículo.
El estudio incluyó a 80 adultos con síndrome de Down y 53 adultos neurotípicos como grupo de control, todos ellos con al menos dos resonancias magnéticas separadas por un mínimo de seis meses. En la evaluación basal, 65 participantes con síndrome de Down se encontraban en fase asintomática de la enfermedad de Alzheimer y 13 en fase sintomática —prodrómica o demencia. Durante el seguimiento, diez personas inicialmente asintomáticas progresaron a fases sintomáticas, lo que permitió analizar los cambios estructurales en distintos momentos del continuo clínico.
A diferencia de los estudios transversales previos, este trabajo permitió calcular el cambio anual del volumen de las HSB en las mismas personas a lo largo del tiempo. El análisis se realizó tanto de forma global como por regiones específicas del cerebro —lóbulos frontal, parietal, temporal y occipital, ganglios basales y áreas periventriculares— mediante una metodología de segmentación longitudinal diseñada para detectar cambios reales y minimizar posibles variaciones técnicas entre exploraciones.
Los resultados mostraron que hasta aproximadamente los 40 años los cambios eran mínimos y relativamente estables. A partir de esa edad —cuando prácticamente todas las personas con síndrome de Down ya presentan patología amiloide cerebral— comenzó a observarse una mayor variabilidad en la evolución de estas lesiones. un intervalo aproximado de dos a tres años, la trayectoria predominante no fue el incremento progresivo, sino una evolución heterogénea, en la que una proporción relevante de personas que ya tenía HSB experimentó reducciones medibles.
«Cuando vimos que un porcentaje relevante de participantes presentaba una reducción, entendimos que no podíamos seguir interpretando estas lesiones como algo fijo e irreversible. En determinados momentos, su comportamiento es más dinámico de lo que pensábamos», señala Alejandra Morcillo-Nieto.
El análisis mostró que la disminución anual del volumen de las HSB fue significativamente mayor en las personas con síntomas clínicos de Alzheimer que en aquellas en fase asintomática y que en los controles. Es decir, el descenso no se observó en las etapas iniciales, sino cuando la enfermedad ya se manifestaba clínicamente.
Mientras que los participantes asintomáticos presentaron cambios muy pequeños y una trayectoria relativamente estable a lo largo del seguimiento, el grupo sintomático mostró reducciones más pronunciadas. «En las personas con síndrome de Down se estima que alrededor de los 40 años prácticamente todas ya presentan patología de Alzheimer, aunque los síntomas aparezcan más tarde. Que esta mayor variabilidad y reducción coincida con esa etapa es algo que temporalmente resulta muy significativo», explica Alejandra Morcillo-Nieto.
Las diferencias fueron especialmente evidentes en regiones parietales y occipitales y en áreas periventriculares, localizaciones que en estudios previos del IR Sant Pau ya se habían identificado como particularmente afectadas en esta población. El hecho de que la mayor inestabilidad se concentre en estas zonas refuerza la idea de que las HSB podrían estar reflejando procesos vinculados a la interacción entre carga amiloide, alteraciones vasculares y progresión clínica, más que una simple acumulación lineal de daño.
Para comprender este fenómeno, el equipo exploró distintos posibles mecanismos biológicos que pudieran explicar por qué, en una proporción relevante de participantes, las hiperintensidades disminuían con el tiempo. En algunos casos, la reducción podía asociarse a atrofia de sustancia blanca vinculada a neurodegeneración. Sin embargo, esta explicación no era suficiente para todos los casos observados, lo que sugiere la intervención de otros procesos.
En este sentido, cada vez hay más evidencia de que la inflamación en el cerebro juega un papel importante. En el síndrome de Down, esta inflamación puede tener varios orígenes: alteraciones del sistema inmunitario propias de la trisomía 21, la acumulación de proteínas anómalas como el amiloide (relacionada con la enfermedad de Alzheimer), y cambios en los vasos sanguíneos del cerebro.
El análisis mostró que la presencia de microhemorragias cerebrales —marcador de angiopatía amiloide cerebral— se asociaba con una mayor reducción longitudinal de las hiperintensidades. Este hallazgo apunta a un posible papel de los cambios vasculares relacionados con el depósito de amiloide en la dinámica de estas lesiones. «En el síndrome de Down el amiloide no solo se acumula en el tejido cerebral, sino también en los vasos. Esto puede alterar la barrera que protege el cerebro y permitir la salida de líquido, generando una señal visible en la resonancia. Si este proceso inflamatorio mejora, esa señal puede disminuir en exploraciones posteriores», explica Alejandra Morcillo-Nieto.
Independientemente de la causa, la inflamación en el cerebro puede contribuir a la aparición de estas lesiones, pero también puede disminuir con el tiempo, lo que explicaría que en algunos casos las hiperintensidades se reduzcan posteriormente. En conjunto, los datos sugieren que estas hiperintensidades no siguen siempre una evolución lineal, sino que reflejan procesos dinámicos donde interactúan la neurodegeneración, la inflamación y los cambios vasculares.
El estudio también analizó la relación entre el cambio anual del volumen de las HSB y distintos biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer en líquido cefalorraquídeo y plasma, incluyendo las proteínas beta-amiloide y tau fosforilada. En estudios transversales previos del IR Sant Pau se había observado que una mayor carga de lesiones se asociaba con alteraciones en estos marcadores biológicos. Sin embargo, en el análisis longitudinal no se identificaron asociaciones significativas robustas entre la variación anual del volumen de las HSB y los cambios en estos biomarcadores.
Este resultado diferencia claramente los hallazgos longitudinales de los transversales. Los investigadores señalan que esta falta de asociación podría estar enmascarada por la propia complejidad y heterogeneidad clínica durante la vida adulta en el síndrome de Down, donde las trayectorias de los biomarcadores no son lineales y dependen de la fase de la enfermedad.
«En los análisis transversales encontramos asociaciones entre la carga de lesiones y los biomarcadores de Alzheimer. Pero cuando evaluamos cómo cambian esas lesiones año a año en las mismas personas, esa relación no aparece con la misma consistencia. Esto puede reflejar que la evolución de estos marcadores tiene fases muy distintas y no lineales a lo largo de la vida adulta», explica Alejandra Morcillo-Nieto.
En conjunto, los resultados subrayan que la enfermedad de Alzheimer —incluso en un modelo genético tan definido como el síndrome de Down— no sigue trayectorias simples ni lineales. La evolución de las HSB no responde a un patrón exclusivamente acumulativo, sino que muestra fases de estabilidad, aumento o incluso reducción, dependiendo del momento clínico y del contexto biológico.
Este comportamiento dinámico refuerza la idea de que en el cerebro conviven distintos procesos que pueden interactuar entre sí a lo largo del tiempo: la acumulación de amiloide, los cambios en los vasos sanguíneos, los fenómenos inflamatorios y la neurodegeneración no avanzan necesariamente al mismo ritmo ni con la misma intensidad.
«Estos resultados nos obligan a replantear cómo interpretamos las hiperintensidades de sustancia blanca en el contexto del Alzheimer. No podemos asumir automáticamente que todo aumento o disminución responde a un mismo mecanismo, porque el cerebro está atravesando procesos distintos al mismo tiempo. Por eso es fundamental estudiar la enfermedad de forma longitudinal: solo siguiendo a las mismas personas en el tiempo podemos entender realmente qué está ocurriendo», señala el Dr. Alexandre Bejanin, jefe del grupo de Imagen y Envejecimiento Cerebral del IR Sant Pau y ultimo autor del estudio.
Los hallazgos adquieren una relevancia particular en el contexto actual del desarrollo de terapias dirigidas contra la proteína amiloide. Algunas de estas intervenciones pueden asociarse a alteraciones radiológicas vinculadas a la angiopatía amiloide cerebral, lo que hace imprescindible comprender cómo evolucionan estas lesiones en ausencia de tratamiento.
«En un momento en el que se están desarrollando y evaluando terapias antiamiloides, es fundamental entender cuál es la historia natural de estas lesiones en el síndrome de Down», señala el Dr. Alexandre Bejanin. «Saber que estas lesiones presentan fluctuaciones naturales nos obliga a ser muy precisos en los ensayos clínicos. Si somos capaces de separar el efecto real del tratamiento de la progresión biológica de la enfermedad, podremos evaluar bien los fármacos e identificar nuestra ventana de intervención ideal, es decir, cuándo es el mejor momento para iniciar estas terapias de forma segura y eficaz».
En este sentido, el estudio aporta una base necesaria para interpretar con mayor precisión los cambios radiológicos en futuros ensayos clínicos y abre nuevas líneas de investigación sobre los mecanismos biológicos que subyacen a esta variabilidad.
Morcillo-Nieto AO, Rozalem-Aranha M, Maure-Blesa L, Rodríguez-Baz Í, Arriola-Infante JE, Franquesa-Mullerat M, Zsadanyi SE, Vaqué-Alcázar L, Parra JA, Zhao Z, Arranz J, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Hernandez AS, Pertierra L, Giménez S, Alcolea D, Belbin O, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Temporal dynamics of white matter hyperintensities related to Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome. Alzheimers Dement 2026;22:e71157. https://doi.org/10.1002/alz.71157.
