Con motivo del Día de la Hipercolesterolemia Familiar, el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) destaca su compromiso con la investigación biomédica aplicada a mejorar el diagnóstico y el tratamiento de esta enfermedad genética de elevada prevalencia y fuerte impacto en la salud cardiovascular.
La hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota es un trastorno genético que afecta aproximadamente a una de cada 250 personas. Se transmite de forma autosómica dominante, lo que significa que basta con heredar una copia alterada del gen de uno de los progenitores para desarrollar la enfermedad. Está causada por mutaciones en genes clave del metabolismo lipídico, como LDLR, APOB o PCSK9, responsables de regular la forma en que el organismo elimina el colesterol LDL, conocido popularmente como “colesterol malo”.
En condiciones normales, el hígado capta este colesterol de la sangre y lo retira de la circulación. Este proceso de eliminación, llamado aclaramiento, es esencial para mantener niveles saludables. Sin embargo, en las personas con HF, el mecanismo de eliminación está alterado, lo que provoca una acumulación excesiva de colesterol LDL en la sangre desde el nacimiento. Esta acumulación incrementa de forma muy significativa el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica precoz, como infartos de miocardio o angina de pecho a edades mucho más tempranas que en la población general, incluso antes de los 40 años.
A pesar de su frecuencia, sigue siendo una enfermedad infradiagnosticada. Se estima que menos del 20 % de los casos están identificados, lo que implica una gran oportunidad de prevención perdida. Además, incluso entre los pacientes diagnosticados, existen importantes variaciones en la intensidad y adecuación del tratamiento, lo que impacta negativamente en el pronóstico a largo plazo.
El IR Sant Pau participa activamente en SAFEHEART, una cohorte prospectiva multicéntrica de ámbito estatal que hace seguimiento clínico, lipídico y genético de personas con HF en España. SAFEHEART se puso en marcha en 2004 por iniciativa de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar, que desde entonces la impulsa, gestiona y coordina bajo la dirección del Dr. Pedro Mata. Con más de 4.000 pacientes con diagnóstico genético confirmado, constituye el registro más amplio y mejor caracterizado a nivel internacional sobre esta enfermedad. A lo largo de los años, esta cohorte ha generado numerosos estudios de referencia para entender la historia natural de la enfermedad y mejorar su abordaje clínico.
Uno de los últimos trabajos derivados de esta cohorte ha abordado en profundidad las diferencias entre hombres y mujeres en la carga de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a lo largo de la vida. El análisis, en el que ha participado la Dra. Teresa Padró, jefa del grupo de Biomarcadores de la Evolución de la Enfermedad Cardiovascular del IR Sant Pau y miembro del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), se propuso determinar en qué medida el sexo influye en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y en la edad de aparición de los eventos en personas con esta condición genética. Sus resultados se publicaron en la revista The Lancet Diabetes Endocrinology.
«Poder contar con una cohorte tan bien caracterizada como SAFEHEART, con seguimiento de más de una década y diagnóstico genético confirmado, nos ha permitido analizar por primera vez con esta solidez cómo influye el sexo en el pronóstico cardiovascular de estos pacientes», destaca la Dra. Padró.
Los resultados del análisis son concluyentes. A lo largo del seguimiento, las mujeres con HF mostraron un riesgo significativamente menor de sufrir eventos cardiovasculares en comparación con los hombres. Además, cuando dichos eventos ocurren, lo hacen a edades más avanzadas. La edad media de aparición del primer evento cardiovascular fue de 61,6 años en las mujeres incluidas en la cohorte, frente a 50,6 años en los hombres. Esta diferencia de más de una década se mantuvo incluso tras ajustar los resultados por edad, antecedentes familiares, factores de riesgo clásicos como la hipertensión, la diabetes o el tabaquismo, y también por el perfil lipídico y el tipo de tratamiento recibido.
En términos de supervivencia libre de eventos cardiovasculares mayores, como infarto, ictus o revascularización coronaria, las mujeres también presentaron una evolución más favorable. Mientras que la mediana de edad en que los hombres alcanzaban su primer evento era de 55,5 años, en las mujeres esta cifra se retrasaba hasta los 74,9 años. La probabilidad de mantenerse libres de enfermedad cardiovascular desde el nacimiento fue, por tanto, considerablemente superior en el grupo femenino.
«Las mujeres no solo presentan menos eventos cardiovasculares, sino que estos aparecen más tarde. Esto nos obliga a reflexionar sobre las posibles bases biológicas de esta protección y, al mismo tiempo, sobre los sesgos que todavía existen en la atención clínica», subraya la Dra. Padró.
Aunque tanto hombres como mujeres logran reducciones similares del colesterol LDL a lo largo del seguimiento, los hombres reciben con mayor frecuencia combinaciones de estatinas de alta intensidad con ezetimiba o inhibidores PCSK9, lo que indica una diferencia en la estrategia terapéutica aplicada según el sexo del paciente. A pesar de ello, las mujeres con HF incluidas en SAFEHEART mostraron menor incidencia de enfermedad coronaria y menor mortalidad cardiovascular a lo largo del seguimiento.
Estas diferencias podrían deberse, en parte, a factores biológicos intrínsecos, como una mayor concentración de colesterol HDL en mujeres, el efecto protector de las hormonas sexuales antes de la menopausia o una menor carga aterosclerótica global en edades tempranas.
«La combinación de factores biológicos protectores y factores clínicos aún por ajustar debe hacernos pensar en estrategias de tratamiento más personalizadas. No podemos asumir que el riesgo cardiovascular es el mismo para todos los pacientes con HF. Es fundamental incorporar la perspectiva de sexo en la práctica clínica», afirma la investigadora del IR Sant Pau.
El IR Sant Pau trabaja desde hace años para promover una medicina cardiovascular basada en la estratificación del riesgo y la personalización de las decisiones clínicas. En el caso de la HF, esta visión implica no solo detectar precozmente a las personas portadoras de mutaciones genéticas patogénicas, sino también adaptar el tratamiento según el perfil individual de cada paciente, teniendo en cuenta sus características clínicas, biológicas y sociales, incluido el sexo.
La contribución del IR Sant Pau a la cohorte SAFEHEART refuerza el compromiso institucional con una investigación traslacional que impacte directamente en la práctica clínica y en la salud pública. A través de equipos multidisciplinares, redes colaborativas y una visión integral de la atención al paciente, el centro contribuye a mejorar el conocimiento, el abordaje y el pronóstico de las enfermedades cardiovasculares prevenibles.
«Nuestro objetivo como investigadores es que ningún paciente con HF quede sin identificar y sin tratar adecuadamente. Y al mismo tiempo, que el tratamiento sea el más adecuado para cada persona. Esta es la base de una medicina más justa, más eficaz y más humana», concluye la Dra. Padró.
de Isla LP, Vallejo-Vaz AJ, Watts GF, Muñiz-Grijalvo O, Alonso R, Diaz-Diaz JL, Arroyo-Olivares R, Aguado R, Argueso R, Mauri M, Romero MJ, Álvarez-Baños P, Mañas D, Cepeda JM, Gonzalez-Bustos P, Casañas M, Michan A, Muñoz-Torrero JFS, Faedo C, Barba MA, Dieguez M, de Andrés R, Hernandez AM, Gonzalez-Estrada A, Padró T, Fuentes F, Badimon L, Mata P, SAFEHEART Investigators. Long-term sex differences in atherosclerotic cardiovascular disease in individuals with heterozygous familial hypercholesterolaemia in Spain: a study using data from SAFEHEART, a nationwide, multicentre, prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:643–52. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00192-X
