Un estudio internacional en el que han participado investigadores del Instituto de Investigación San Pau (IR Sant Pau) ha demostrado que las mujeres que portan mutaciones genéticas causantes de demencia frontotemporal (DFT) presentan una mayor capacidad de compensar el daño cerebral que los hombres, al menos en las fases iniciales de la enfermedad. El hallazgo sugiere que el sexo es un factor biológico determinante en la evolución de esta forma hereditaria de demencia, y abre la puerta a una medicina de precisión más sensible a las diferencias entre mujeres y hombres.
El artículo ha sido publicado en la revista Alzheimer’s & Dementia, publicación oficial de la Alzheimer’s Association, y se enmarca en una serie de tres trabajos científicos sobre las diferencias por sexo en las manifestaciones clínicas y biológicas de la DFT genética. La investigación forma parte del consorcio norteamericano ALLFTD, y ha contado con la colaboración de centros de referencia en neurociencia y neuroimagen de San Francisco (UCSF) y Toronto (University of Toronto).
«Lo que hemos visto es que, a igualdad de daño cerebral, las mujeres con DFT rinden mejor que los hombres en pruebas de función ejecutiva y cognición social. Esto indica que disponen de una mayor reserva cognitiva y conductual», explica el Dr. Jesús García Castro, neurólogo e investigador del equipo liderado por el Dr. Ignacio Illán-Gala en la Unidad de Memoria de Sant Pau y el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), y primer autor del estudio.
La DFT es una enfermedad neurodegenerativa aún poco conocida por el gran público, pero que ha cobrado relevancia recientemente tras el anuncio del diagnóstico del actor Bruce Willis. A diferencia del Alzheimer, que suele afectar la memoria, la DFT se manifiesta por cambios de personalidad, alteraciones en el comportamiento social y dificultades en el lenguaje o el habla. Su inicio suele producirse en edades más tempranas —entre los 45 y los 65 años— y puede provocar una pérdida progresiva de funciones ejecutivas como el juicio, la empatía o el control de impulsos. Precisamente por ello, el estudio de los cambios conductuales es clave para su detección precoz.
La demencia frontotemporal es una enfermedad neurodegenerativa poco frecuente que suele aparecer entre los 45 y 65 años, y que afecta gravemente a la personalidad, el comportamiento social y el lenguaje. En cerca del 30 % de los casos, la causa es genética, con mutaciones en genes como C9orf72, GRN o MAPT, que provocan una acumulación anómala de proteínas y una pérdida progresiva de tejido cerebral, especialmente en los lóbulos frontales y temporales.
Gracias al seguimiento sistemático del consorcio ALLFTD, los investigadores pudieron analizar más de 670 resonancias magnéticas cerebrales y datos clínicos de 394 personas portadoras de mutaciones patogénicas y 279 familiares no portadores a lo largo de varios años. Se estudiaron tanto personas sin síntomas (fase presintomática) como ya diagnosticadas de deterioro cognitivo leve o demencia.
«Este diseño longitudinal nos permitió observar cómo evoluciona la enfermedad antes incluso de que aparezcan los primeros síntomas. Y ahí es donde vimos la ventaja femenina: las mujeres mostraban mejor rendimiento cognitivo pese a tener un mayor grado de atrofia cerebral frontal», destaca el Dr. García Castro.
El equipo utilizó una metodología innovadora conocida como enfoque de residuos, que permite cuantificar la reserva cognitiva: la discrepancia entre el rendimiento real de una persona y el que cabría esperar según el grado de neurodegeneración. Esta aproximación reveló que las mujeres, especialmente aquellas portadoras de la expansión C9orf72, mantenían mejor funcionamiento ejecutivo y social pese al adelgazamiento cortical.
Los modelos estadísticos también mostraron que esta ventaja femenina no es permanente. A medida que la enfermedad avanza y el daño cerebral se extiende, la capacidad compensatoria se reduce, y las trayectorias de deterioro se igualan entre hombres y mujeres en fases avanzadas.
«Es como si el cerebro femenino tuviera más margen para resistir la enfermedad durante un tiempo, pero una vez alcanzado cierto umbral, el declive se acelera», resume el Dr. García Castro. «Esto coincide con lo que se ha observado en el Alzheimer: una mayor resiliencia inicial en mujeres, seguida de un deterioro más rápido cuando aparece la sintomatología».
De hecho, el estudio observó una tendencia a un inicio más tardío de los síntomas en mujeres (hasta 6,5 años de diferencia de media), aunque este dato no alcanzó significación estadística por el tamaño muestral.
El trabajo tiene importantes implicaciones para el diseño de ensayos clínicos y modelos de predicción de progresión en demencias hereditarias. Hasta ahora, la mayoría de estudios no tenían en cuenta el sexo como variable diferenciadora, lo que puede haber ocultado patrones importantes en la respuesta a tratamientos o la evolución clínica.
«Nuestros resultados refuerzan la necesidad de integrar la perspectiva de sexo y género en la medicina de precisión, especialmente en enfermedades como la DFT, donde la variabilidad es enorme incluso dentro de la misma mutación genética», señala el Dr. García Castro.
El grupo de Sant Pau, en colaboración con los socios internacionales del consorcio ALLFTD, continúa analizando otros factores moduladores de la progresión en la DFT genética, incluyendo marcadores inmunológicos, hormonales y estructurales.
La investigación se ha llevado a cabo en el marco del consorcio norteamericano ALLFTD (Longitudinal Evaluation of Familial Frontotemporal Dementia Subjects), financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de los Estados Unidos.
Además, el trabajo ha contado con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III a través de múltiples proyectos (PI20/01473, PI23/01786, PI18/00435, PI20/01330, PI21/01395, PI21/00791, CP20/00038, PI22/00307, INT21/00073, CM21/00243 y CM23/00176), cofinanciados por la Unión Europea. También ha recibido financiación del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del programa europeo Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), bajo el lema “Una manera de hacer Europa”.
A nivel internacional, el estudio ha sido respaldado por la Alzheimer’s Association (grants AARG-22-923680, AARF-22-924456 y GBHI ALZ UK-21-720973), la Alzheimer Society del Reino Unido, y el Global Brain Health Institute (GBHI). Asimismo, ha recibido apoyo de la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno, y del programa Horizonte 2020 de la Unión Europea.
En Cataluña, la investigación ha sido impulsada por el Departamento de Salud de la Generalitat, a través del Plan Estratégico de Investigación e Innovación en Salud (PERIS), y ha contado con el respaldo de contratos de talento clínico como Juan Rodés y Río Hortega.
Este respaldo institucional ha permitido llevar a cabo un estudio multicéntrico de gran envergadura, con participación de 18 centros de Estados Unidos y Canadá, y consolida el liderazgo de Sant Pau en el avance hacia una medicina de precisión en el ámbito de las enfermedades neurodegenerativas.
Garcia Castro J, Rubio-Guerra S, Casaletto KB, Selma González J, Memel M, Vaqué-Alcázar L, Morcillo-Nieto A, Arriola-Infante J, Dols-Icardo O, Bejanin A, Belbin O, Fortea J, Alcolea D, Carmona-Iragui M, Barroeta I, Santos-Santos M, Sánchez Saudinós MB, Sala Matavera I, Heuer HW, Forsberg LK, Kantarci K, Staffaroni AM, Tartaglia C, Rankin KP, Boeve B, Boxer A, Rosen HJ, Lleó A, Illán-Gala I, ALLFTD Consortium. Sex differences in the executive and behavioral reserve of autosomal dominant frontotemporal dementia. Alzheimers Dement 2025;21:e70070. https://doi.org/10.1002/alz.70070
