Un equipo de investigación liderado por el Dr. Àlex Bayés, jefe del grupo de Fisiología Molecular de la Sinapsis del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), ha conseguido lo que durante décadas había sido un objetivo esquivo: obtener un retrato molecular preciso y diferenciado de tipos sinápticos individuales en el hipocampo, la estructura cerebral que actúa como núcleo del aprendizaje y la memoria.
El trabajo, publicado en la revista Nature Communications y llevado a cabo en su práctica totalidad en el IR Sant Pau, detalla con una resolución inédita qué proteínas hay en cada tipo de sinapsis y en qué cantidades, revelando patrones que ayudan a explicar cómo conexiones aparentemente similares pueden desempeñar funciones diferentes, manifestando características específicas. Comprender cómo se alteran estas conexiones es clave porque la disfunción sináptica está implicada en la mayoría de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas, desde el alzhéimer y el párkinson hasta la epilepsia o la esquizofrenia.
Las sinapsis, puntos de contacto entre neuronas, son extremadamente numerosas y diversas: se estima que el cerebro humano contiene entre 100 y 1.000 billones de ellas. Cada una transmite la información con ligeras variaciones en su estructura y función, lo que permite que los circuitos neuronales procesen señales de manera flexible y precisa. Sin embargo, hasta ahora se desconocía cómo esa diversidad se reflejaba a nivel molecular. «Durante años, los científicos han sabido que cada tipo de sinapsis tiene propiedades eléctricas únicas, pero no habían podido mapear con exactitud su composición proteica debido a limitaciones técnicas», explica el Dr. Bayés. «Los métodos disponibles requerían analizar grandes fragmentos de tejido que mezclaban diferentes clases de conexiones, produciendo un perfil medio que borraba las diferencias sutiles pero críticas para su función».
Estudiar las sinapsis de forma individual ha sido durante décadas un desafío casi imposible. Son estructuras diminutas —de apenas una micra— distribuidas de forma muy densa y entremezclada en el cerebro, lo que dificulta su aislamiento físico. Además, su número es tan colosal que, si cada sinapsis fuera un grano de arena, habría suficientes para llenar la mitad un estadio como el Camp Nou, una imagen que ilustra la magnitud del reto que afronta la neurociencia.
El equipo del IR Sant Pau ha superado este obstáculo mediante una combinación de herramientas que llevan el análisis sináptico a un nuevo nivel. La microdisección por captura láser permite aislar con precisión capas microscópicas del hipocampo, seleccionando únicamente las regiones que contienen el tipo de sinapsis de interés. Después, un protocolo optimizado de extracción de proteínas sinápticas preserva la integridad de estas moléculas y evita pérdidas, algo crucial cuando se trabaja con cantidades extremadamente pequeñas de material.
Gracias a esta aproximación, los investigadores pudieron caracterizar de manera individual el proteoma de las tres sinapsis que forman el circuito trisináptico del hipocampo, quizá el circuito más extensamente estudiado del cerebro, un entramado característico que transmite la información en tres pasos: primero desde la corteza entorrinal hasta el giro dentado, después del giro dentado a la región CA3 y finalmente, de CA3 a CA1. Este circuito es fundamental para el procesamiento de la memoria y la integración de la información sensorial y contextual.
La importancia de haberlo conseguido no es solo técnica. «Al poder examinar sinapsis concretas sin necesidad de manipulación genética, la metodología podrá aplicarse también a muestras humanas, lo que abre un abanico de posibilidades para estudiar con precisión cómo se alteran estas conexiones en enfermedades neurológicas», señala el Dr. Bayés.
El estudio ha revelado un patrón sorprendente: las tres sinapsis analizadas comparten la gran mayoría de sus proteínas, pero varían notablemente en la cantidad relativa de cada una. La comparación puede entenderse como si todas usaran los mismos ingredientes básicos para cocinar, pero modificaran las proporciones para crear recetas distintas, con matices propios en sabor, textura y propiedades.
En este “menú sináptico” hay un ingrediente que siempre está presente y que define el carácter del plato: los receptores de glutamato y las proteínas que los regulan. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y sus receptores son esenciales para la transmisión de señales y para la plasticidad sináptica, el mecanismo que permite que las conexiones se fortalezcan o debiliten en función de la experiencia.
«Hemos visto que la identidad funcional de cada sinapsis no se construye sobre un conjunto exclusivo de proteínas, sino sobre cómo ajusta la proporción de componentes compartidos para adaptarse a sus necesidades», explica el Dr. Àlex Bayés «y lo más sorprendente es que, en todos los casos, los receptores de glutamato y sus reguladores forman el núcleo de esa especialización».
Las diferencias cuantitativas en la composición proteica se traducen en perfiles funcionales especializados. Las sinapsis CA3-CA1 muestran un control muy preciso de un subtipo concreto de receptores AMPA (GluA2), una alta capacidad para remodelar su estructura y un elevado consumo energético, lo que se asocia a su papel en la consolidación de la memoria y la plasticidad a largo plazo.
Las sinapsis DG-CA3 destacan por su gran abundancia de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR1) y por disponer de una maquinaria especialmente activa para la síntesis local de proteínas en sus terminales presinápticos, una característica que les permite adaptarse rápidamente a cambios en la actividad neuronal.
Por su parte, las sinapsis EC-DG presentan una matriz extracelular singular, rica en proteoglucanos, que podría influir en la movilidad y estabilidad de los receptores, además de rutas metabólicas especializadas para obtener energía a partir de aminoácidos concretos. Estos rasgos podrían estar relacionados con su papel en la primera etapa del procesamiento de la información que llega al hipocampo.
El estudio también ha identificado un componente genético en esta especialización: cada tipo de neurona activa o silencia genes sinápticos específicos para ajustar la composición molecular de sus conexiones. Esta regulación diferencial se observó especialmente en genes relacionados con los receptores de glutamato y las proteínas que regulan su función, confirmando que su papel central en la especialización sináptica está escrito también en la programación genética de la neurona.
«Esta es la primera vez que podemos vincular de forma tan directa la especialización molecular de una sinapsis con programas de expresión génica propios de cada neurona. Esto nos acerca a entender cómo la diversidad de las sinapsis se traduce en funciones únicas para cada circuito cerebral», añade el Dr. Bayés
La posibilidad de analizar con tanta precisión la identidad molecular de sinapsis concretas no solo en modelos animales, sino también en tejido humano, abre un abanico de aplicaciones en investigación biomédica. El hipocampo es una de las primeras estructuras afectadas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, por lo que comprender cómo se alteran estas “recetas moleculares” podría ayudar a identificar biomarcadores tempranos y a desarrollar estrategias terapéuticas más específicas.
Reig-Viader R, Del Castillo-Berges D, Burgas-Pau A, Arco-Alonso D, Zerpa-Rios O, Ramos-Vicente D, Picañol J, Castellanos A, Soto D, Roher N, Sindreu C, Bayés À. Synaptic proteome diversity is shaped by the levels of glutamate receptors and their regulatory proteins. Nat Commun 2025;16:10487. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65490-9.
