Los fármacos antiagregantes son una de las principales herramientas para prevenir la formación de trombos en personas que han sufrido un infarto, un ictus o que presentan enfermedades cardiovasculares con alto riesgo trombótico. Estos tratamientos actúan reduciendo la capacidad de las plaquetas para agregarse y formar coágulos que puedan obstruir las arterias. Sin embargo, su uso también aumenta el riesgo de hemorragia, una complicación frecuente que limita su utilización en determinados pacientes y que sigue siendo uno de los grandes desafíos de la cardiología actual.
Ahora, un estudio de investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) identifica una nueva proteína implicada en la activación de las plaquetas que podría ayudar a avanzar hacia terapias antitrombóticas más seguras. El trabajo, publicado en la revista European Heart Journal, demuestra por primera vez que la proteína LRP5, conocida por su papel en la vía de señalización WNT, participa directamente en la agregación plaquetaria y en la formación de trombos arteriales. La relevancia del hallazgo ha llevado a la propia revista a publicar simultáneamente un editorial independiente sobre nuevas estrategias antitrombóticas capaces de reducir el riesgo de sangrado.
«Hemos observado que tanto la eliminación genética de LRP5 como su inhibición farmacológica reducen de forma muy significativa la activación de las plaquetas y la formación de trombos en modelos preclínicos, pero con un impacto hemorrágico mucho menor que el de antiagregantes clásicos como la aspirina o el clopidogrel», destaca la Dra. Maria Borrell-Pages, investigadora del grupo de Patología Molecular y Terapéutica de las Enfermedades Aterotrombóticas e Isquémicas del IR Sant Pau y del CIBERCV y autora de correspondencia del estudio.
Para estudiar el papel de LRP5 en la activación plaquetaria, los investigadores combinaron modelos murinos deficientes en esta proteína con experimentos en sangre y plaquetas humanas. Los análisis mostraron que la ausencia de LRP5 reduce de forma significativa la capacidad de las plaquetas para adherirse al colágeno y agregarse tras la estimulación con ADP y colágeno, dos de los principales mecanismos implicados en la formación del trombo.
Uno de los resultados más relevantes se observó en los modelos experimentales de trombosis arterial. Mientras los animales normales desarrollaban una oclusión completa de la arteria carótida en aproximadamente 21 minutos, los ratones deficientes en LRP5 no llegaron a bloquear totalmente el vaso durante los 30 minutos que duró el experimento. Además, los investigadores observaron una menor deposición de plaquetas y fibrinógeno en la pared vascular, reforzando el efecto antitrombótico asociado a la inhibición de LRP5.
«Lo que vemos es que LRP5 participa en mecanismos centrales de activación y comunicación entre plaquetas», explica la Dra. Maria Borrell-Pages. «La inhibición de esta proteína altera procesos clave necesarios para estabilizar y amplificar la formación del trombo».
Los experimentos realizados con sangre humana mostraron resultados similares. La inhibición farmacológica de LRP5 redujo tanto la agregación plaquetaria como la formación de trombos bajo condiciones de flujo elevado, reproduciendo el comportamiento observado en los modelos animales.
Además, el impacto sobre el sangrado fue claramente menor que el observado con antiagregantes clásicos. En los modelos animales, el tiempo de sangrado fue muy inferior al registrado tras el tratamiento con ácido acetilsalicílico o clopidogrel, lo que refuerza el potencial de LRP5 como nueva diana terapéutica para desarrollar estrategias antitrombóticas más seguras.
Otro de los hallazgos más importantes del estudio es la identificación de una interacción directa entre LRP5 y el receptor plaquetario P2Y12, una de las principales dianas terapéuticas de los antiagregantes utilizados actualmente en pacientes con riesgo cardiovascular. Fármacos como el clopidogrel, el prasugrel o el ticagrelor actúan precisamente bloqueando este receptor para impedir la activación y agregación de las plaquetas.
Los experimentos realizados por el equipo del IR Sant Pau y del CIBERCV demostraron que LRP5 ayuda a regular el funcionamiento de P2Y12 durante la activación de las plaquetas. Los investigadores observaron que, cuando LRP5 se bloquea o desaparece, P2Y12 pierde parte de su capacidad para transmitir las señales que activan y agregan las plaquetas, lo que reduce significativamente la formación del trombo.
Además, las plaquetas deficientes en LRP5 mostraron alteraciones en la liberación de moléculas almacenadas en sus gránulos, un proceso necesario para amplificar la formación del trombo. Los investigadores detectaron una menor liberación de serotonina y de proteínas asociadas a la activación plaquetaria, así como cambios en la fosforilación de VASP, un marcador funcional estrechamente relacionado con la actividad de P2Y12.
«Esto nos indica que LRP5 actúa como un regulador clave de la respuesta plaquetaria», explica la Dra. Maria Borrell-Pages. «No estamos bloqueando directamente los mecanismos clásicos de coagulación, sino modulando procesos que ayudan a amplificar y estabilizar la formación del trombo». La investigadora añade que este hallazgo abre una nueva línea de investigación en trombosis: «La posibilidad de actuar sobre proteínas reguladoras de la activación plaquetaria, y no únicamente sobre los receptores clásicos, podría ayudar en el futuro a desarrollar terapias más selectivas y potencialmente más seguras».
Los autores subrayan que el trabajo se encuentra todavía en una fase preclínica y que será necesario seguir investigando antes de trasladar estos hallazgos a la práctica clínica. LRP5 participa en múltiples funciones fisiológicas, incluyendo procesos cardiovasculares, neuronales y del metabolismo óseo, por lo que futuros desarrollos terapéuticos deberán buscar estrategias selectivas dirigidas específicamente a las plaquetas.
Aun así, el estudio sitúa a LRP5 como una nueva diana terapéutica potencial en trombosis y aporta una nueva aproximación para intentar reducir uno de los principales problemas asociados a los tratamientos antiagregantes actuales: el riesgo hemorrágico. En la práctica clínica, muchos pacientes con alto riesgo cardiovascular necesitan tratamientos prolongados para prevenir nuevos episodios trombóticos, pero el aumento del riesgo de sangrado limita en ocasiones su utilización o intensidad terapéutica.
Precisamente, la posibilidad de frenar la formación de trombos sin alterar de forma importante la hemostasia fisiológica es uno de los principales objetivos de la investigación cardiovascular actual. La relevancia de este enfoque ha sido destacada por la propia revista European Heart Journal, que acompañó la publicación del estudio con un editorial independiente centrado en el desarrollo de nuevas estrategias antitrombóticas capaces de reducir el riesgo hemorrágico asociado a los tratamientos convencionales.
«Nuestro trabajo abre una nueva vía para explorar tratamientos antitrombóticos potencialmente más selectivos y seguros», concluye la Dra. Maria Borrell-Pages. «Aunque todavía estamos en una fase experimental, identificar mecanismos reguladores de la activación plaquetaria como LRP5 puede ayudarnos a desarrollar terapias más precisas en el futuro».
