Els fàrmacs antiagregants són una de les principals eines per prevenir la formació de trombes en persones que han patit un infart, un ictus o que presenten malalties cardiovasculars amb alt risc trombòtic. Aquests tractaments actuen reduint la capacitat de les plaquetes per agregar-se i formar coàguls que puguin obstruir les artèries. No obstant això, el seu ús també augmenta el risc d’hemorràgia, una complicació freqüent que limita la seva utilització en determinats pacients i que continua sent un dels grans reptes de la cardiologia actual.
Ara, un estudi d’investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) identifica una nova proteïna implicada en l’activació de les plaquetes que podria ajudar a avançar cap a teràpies antitrombòtiques més segures. El treball, publicat a la revista European Heart Journal, demostra per primera vegada que la proteïna LRP5, coneguda pel seu paper en la via de senyalització WNT, participa directament en l’agregació plaquetària i en la formació de trombes arterials. La rellevància de la troballa ha portat la mateixa revista a publicar simultàniament un editorial independent sobre noves estratègies antitrombòtiques capaces de reduir el risc de sagnat.
«Hem observat que tant l’eliminació genètica de LRP5 com la seva inhibició farmacològica redueixen de manera molt significativa l’activació de les plaquetes i la formació de trombes en models preclínics, però amb un impacte hemorràgic molt menor que el d’antiagregants clàssics com l’aspirina o el clopidogrel», destaca la Dra. Maria Borrell-Pages, investigadora del grup de Patologia Molecular i Terapèutica de les Malalties Aterotrombòtiques i Isquèmiques de l’IR Sant Pau i del CIBERCV i autora de correspondència de l’estudi.
Per estudiar el paper de LRP5 en l’activació plaquetària, els investigadors van combinar models murins deficients en aquesta proteïna amb experiments en sang i plaquetes humanes. Les anàlisis van mostrar que l’absència de LRP5 redueix de manera significativa la capacitat de les plaquetes per adherir-se al col·lagen i agregar-se després de l’estimulació amb ADP i col·lagen, dos dels principals mecanismes implicats en la formació del trombe.
Un dels resultats més rellevants es va observar en els models experimentals de trombosi arterial. Mentre que els animals normals desenvolupaven una oclusió completa de l’artèria caròtida en aproximadament 21 minuts, els ratolins deficients en LRP5 no van arribar a bloquejar totalment el vas durant els 30 minuts que va durar l’experiment. A més, els investigadors van observar una menor deposició de plaquetes i fibrinogen a la paret vascular, reforçant l’efecte antitrombòtic associat a la inhibició de LRP5.
«El que veiem és que LRP5 participa en mecanismes centrals d’activació i comunicació entre plaquetes», explica la Dra. Maria Borrell-Pages. «La inhibició d’aquesta proteïna altera processos clau necessaris per estabilitzar i amplificar la formació del trombe».
Els experiments realitzats amb sang humana van mostrar resultats similars. La inhibició farmacològica de LRP5 va reduir tant l’agregació plaquetària com la formació de trombes en condicions de flux elevat, reproduint el comportament observat en els models animals.
A més, l’impacte sobre el sagnat va ser clarament menor que l’observat amb antiagregants clàssics. En els models animals, el temps de sagnat va ser molt inferior al registrat després del tractament amb àcid acetilsalicílic o clopidogrel, cosa que reforça el potencial de LRP5 com a nova diana terapèutica per desenvolupar estratègies antitrombòtiques més segures.
Una altra de les troballes més importants de l’estudi és la identificació d’una interacció directa entre LRP5 i el receptor plaquetari P2Y12, una de les principals dianes terapèutiques dels antiagregants utilitzats actualment en pacients amb risc cardiovascular. Fàrmacs com el clopidogrel, el prasugrel o el ticagrelor actuen precisament bloquejant aquest receptor per impedir l’activació i l’agregació de les plaquetes.
Els experiments realitzats per l’equip de l’IR Sant Pau i del CIBERCV van demostrar que LRP5 ajuda a regular el funcionament de P2Y12 durant l’activació de les plaquetes. Els investigadors van observar que, quan LRP5 es bloqueja o desapareix, P2Y12 perd part de la seva capacitat per transmetre els senyals que activen i agreguen les plaquetes, cosa que redueix significativament la formació del trombe.
A més, les plaquetes deficients en LRP5 van mostrar alteracions en l’alliberament de molècules emmagatzemades en els seus grànuls, un procés necessari per amplificar la formació del trombe. Els investigadors van detectar una menor alliberació de serotonina i de proteïnes associades a l’activació plaquetària, així com canvis en la fosforilació de VASP, un marcador funcional estretament relacionat amb l’activitat de P2Y12.
«Això ens indica que LRP5 actua com un regulador clau de la resposta plaquetària», explica la Dra. Maria Borrell-Pages. «No estem bloquejant directament els mecanismes clàssics de coagulació, sinó modulant processos que ajuden a amplificar i estabilitzar la formació del trombe». La investigadora afegeix que aquesta troballa obre una nova línia de recerca en trombosi: «La possibilitat d’actuar sobre proteïnes reguladores de l’activació plaquetària, i no únicament sobre els receptors clàssics, podria ajudar en el futur a desenvolupar teràpies més selectives i potencialment més segures».
Els autors subratllen que el treball es troba encara en una fase preclínica i que caldrà continuar investigant abans de traslladar aquestes troballes a la pràctica clínica. LRP5 participa en múltiples funcions fisiològiques, incloent-hi processos cardiovasculars, neuronals i del metabolisme ossi, per la qual cosa futurs desenvolupaments terapèutics hauran de buscar estratègies selectives dirigides específicament a les plaquetes.
Així i tot, l’estudi situa LRP5 com una nova diana terapèutica potencial en trombosi i aporta una nova aproximació per intentar reduir un dels principals problemes associats als tractaments antiagregants actuals: el risc hemorràgic. En la pràctica clínica, molts pacients amb alt risc cardiovascular necessiten tractaments prolongats per prevenir nous episodis trombòtics, però l’augment del risc de sagnat limita a vegades la seva utilització o intensitat terapèutica.
Precisament, la possibilitat de frenar la formació de trombes sense alterar de manera important l’hemostàsia fisiològica és un dels principals objectius de la recerca cardiovascular actual. La rellevància d’aquest enfocament ha estat destacada per la mateixa revista European Heart Journal, que va acompanyar la publicació de l’estudi amb un editorial independent centrat en el desenvolupament de noves estratègies antitrombòtiques capaces de reduir el risc hemorràgic associat als tractaments convencionals.
«El nostre treball obre una nova via per explorar tractaments antitrombòtics potencialment més selectius i segurs», conclou la Dra. Maria Borrell-Pages. «Tot i que encara estem en una fase experimental, identificar mecanismes reguladors de l’activació plaquetària com LRP5 pot ajudar-nos a desenvolupar teràpies més precises en el futur».
