Un estudio multicéntrico con participación del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha profundizado en los mecanismos genéticos de la encefalopatía asociada al gen SYNGAP1, una enfermedad rara caracterizada por epilepsia, discapacidad intelectual, retraso psicomotor y, en muchos casos, autismo. El trabajo, publicado en la revista Neurobiology of Disease, demuestra que la severidad de la enfermedad no depende únicamente de la mutación principal, sino también de otros factores genéticos que pueden modular su expresión clínica.
La investigación, liderada por equipos de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigación San Juan de Dios y el CIBER, cuenta también con la participación del IR Sant Pau, con el Dr. Àlex Bayés, jefe del grupo de Fisiología Molecular de la Sinapsis de este centro, como autor correspondiente del estudio.
«Este trabajo pone de manifiesto que, incluso en enfermedades consideradas monogénicas, la realidad biológica es más compleja de lo que se pensaba», señala el Dr. Bayés. «La variabilidad clínica entre pacientes no puede explicarse únicamente por la mutación en SYNGAP1, sino que existen otros factores genéticos que influyen de forma significativa en la evolución de la enfermedad».
La encefalopatía SYNGAP1 está causada por alteraciones en un gen clave para el desarrollo cerebral y la función cognitiva. A pesar de este origen bien definido, sus manifestaciones clínicas son muy heterogéneas, lo que complica tanto el pronóstico como el manejo clínico de los pacientes.
En este contexto, el estudio analizó una cohorte de 44 pacientes procedentes de 16 hospitales de toda España, todos ellos portadores de mutaciones dominantes en SYNGAP1. El análisis detallado de la relación genotipo-fenotipo confirmó que pacientes con alteraciones en el mismo gen pueden presentar cuadros clínicos muy distintos. «No estamos ante una relación simple de causa-efecto», apunta el Dr. Bayés. «Estos resultados obligan a interpretar la información genética de forma más matizada, teniendo en cuenta la complejidad del conjunto del genoma».
El trabajo permitió identificar cuatro nuevas variantes del gen SYNGAP1 que no se habían descrito previamente, lo que amplía el conocimiento sobre las bases genéticas de esta encefalopatía. Más allá de este hallazgo, el análisis de secuenciación masiva también reveló la presencia de alteraciones en otros genes que interactúan con la proteína SYNGAP1, como SHANK1, SHANK3 o NLGN2, lo que apunta a la existencia de genes modificadores capaces de influir en la expresión clínica de la enfermedad.
En este sentido, los resultados refuerzan la idea de que el contexto genético global del paciente desempeña un papel relevante en la variabilidad observada. «El hecho de identificar variantes en genes que forman parte de la misma red sináptica sugiere que el contexto genético global del paciente tiene un papel determinante», explica el Dr. Bayés. «Esto permite avanzar hacia una comprensión más integrada de estas patologías».
Otro de los aspectos abordados en el estudio fue la posible relación entre las características de las mutaciones y la severidad del cuadro clínico. Los resultados indicaron que la localización de la variante dentro del gen puede ser un factor relevante y que determinadas regiones se asocian con manifestaciones clínicas diferenciadas.
En particular, las variantes situadas en el dominio PH se asociaron con formas más leves de la enfermedad, con menor afectación del lenguaje, menor frecuencia de epilepsia y una severidad global inferior. No obstante, esta relación es parcial y no permite predecir de forma concluyente la evolución de cada paciente, lo que refuerza la complejidad del vínculo entre genotipo y fenotipo.
«No basta con identificar la mutación; es necesario entender su localización y el contexto genético en el que aparece», señala el Dr. Bayés. «Este enfoque resulta clave para avanzar hacia una medicina más personalizada».
Los resultados del estudio tienen implicaciones relevantes para el abordaje clínico de esta encefalopatía, ya que la identificación de patrones genéticos asociados a distintos niveles de severidad podría contribuir a anticipar la evolución de la enfermedad y a orientar mejor la toma de decisiones terapéuticas. En paralelo, el trabajo refuerza la consideración de la encefalopatía SYNGAP1 como una de las formas monogénicas del trastorno del espectro autista, presente en aproximadamente dos tercios de los pacientes.
En conjunto, estos hallazgos contribuyen a redefinir la comprensión de las enfermedades genéticas raras y abren nuevas líneas de investigación orientadas a identificar biomarcadores y posibles dianas terapéuticas. «Avanzar en el conocimiento de los factores que modulan estas enfermedades es fundamental para mejorar su diagnóstico y, en el futuro, su tratamiento», concluye el Dr. Bayés.
Aranda S, Ribeiro-Constante J, Tristán-Noguero A, Moreno-Ruiz N, Arenas C, Calvo FFM, Ibañez-Mico S, Segura JLP, Ramos-Fernández JM, Del Carmen Moyano Chicano M, León RC, Soto-Insuga V, González-Alguacil E, Dávila CV, Fernández-Jaén A, Plans L, Camacho A, Visa-Reñé N, Del Pilar Martin-Tamayo Blázquez M, Paredes-Carmona F, Marti-Carrera I, Ginot-Julià G, Hernández-Fabián A, Davi MT, Sanchez MC, Herraiz LC, Pita PF, Gonzalez TB, O’Callaghan M, Iglesias Santa Polonia FF, Cazorla MR, Lucas MTF, González-Meneses A, Sala-Coromina J, Macaya A, Lasa-Aranzasti A, Anna M, Cueto-González, Párraga FV, Plana JC, Serrano M, Alonso X, Palafoll MIV, Monteagudo E, Alonso-Colmenero I, Capdevila OS, Casals F, Cormand B, García-Cazorla A, Bayés À, Mitjans M. Genotype-phenotype correlations and putative modifier genes in SYNGAP1 encephalopathy. Neurobiology of Disease. 2026 Mar 17;107357. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2026.107357
