Un estudi multicèntric amb participació de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha aprofundit en els mecanismes genètics de l’encefalopatia associada al gen SYNGAP1, una malaltia rara caracteritzada per epilèpsia, discapacitat intel·lectual, retard psicomotor i, en molts casos, autisme. El treball, publicat a la revista Neurobiology of Disease, demostra que la gravetat de la malaltia no depèn únicament de la mutació principal, sinó també d’altres factors genètics que poden modular-ne l’expressió clínica.
La recerca, liderada per equips de la Universitat de Barcelona, l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu i el CIBER, compta també amb la participació de l’IR Sant Pau, amb el Dr. Àlex Bayés, cap del grup de Fisiologia molecular de la sinapsi d’aquest centre, com a autor corresponent de l’estudi.
«Aquest treball posa de manifest que, fins i tot en malalties considerades monogèniques, la realitat biològica és més complexa del que es pensava», assenyala el Dr. Bayés. «La variabilitat clínica entre pacients no es pot explicar únicament per la mutació a SYNGAP1, sinó que hi ha altres factors genètics que influeixen de manera significativa en l’evolució de la malaltia».
L’encefalopatia SYNGAP1 és causada per alteracions en un gen clau per al desenvolupament cerebral i la funció cognitiva. Malgrat aquest origen ben definit, les seves manifestacions clíniques són molt heterogènies, fet que complica tant el pronòstic com el maneig clínic dels pacients.
En aquest context, l’estudi va analitzar una cohort de 44 pacients procedents de 16 hospitals de tot l’Estat, tots ells portadors de mutacions dominants a SYNGAP1. L’anàlisi detallada de la relació genotip-fenotip va confirmar que pacients amb alteracions en el mateix gen poden presentar quadres clínics molt diferents. «No ens trobem davant d’una relació simple de causa-efecte», apunta el Dr. Bayés. «Aquests resultats obliguen a interpretar la informació genètica de manera més matisada, tenint en compte la complexitat del conjunt del genoma».
El treball va permetre identificar quatre noves variants del gen SYNGAP1 que no s’havien descrit prèviament, fet que amplia el coneixement sobre les bases genètiques d’aquesta encefalopatia. Més enllà d’aquesta troballa, l’anàlisi de seqüenciació massiva també va revelar la presència d’alteracions en altres gens que interactuen amb la proteïna SYNGAP1, com SHANK1, SHANK3 o NLGN2, fet que apunta a l’existència de gens modificadors capaços d’influir en l’expressió clínica de la malaltia.
En aquest sentit, els resultats reforcen la idea que el context genètic global del pacient té un paper rellevant en la variabilitat observada. «El fet d’identificar variants en gens que formen part de la mateixa xarxa sinàptica suggereix que el context genètic global del pacient té un paper determinant», explica el Dr. Bayés. «Això permet avançar cap a una comprensió més integrada d’aquestes patologies».
Un altre dels aspectes abordats en l’estudi va ser la possible relació entre les característiques de les mutacions i la severitat del quadre clínic. Els resultats van indicar que la localització de la variant dins del gen pot ser un factor rellevant i que determinades regions s’associen amb manifestacions clíniques diferenciades.
En particular, les variants situades en el domini PH es van associar amb formes més lleus de la malaltia, amb menor afectació del llenguatge, menor freqüència d’epilèpsia i una severitat global inferior. No obstant això, aquesta relació és parcial i no permet predir de manera concloent l’evolució de cada pacient, fet que reforça la complexitat del vincle entre genotip i fenotip.
«No n’hi ha prou amb identificar la mutació; cal entendre’n la localització i el context genètic en què apareix», assenyala el Dr. Bayés. «Aquest enfocament és clau per avançar cap a una medicina més personalitzada».
Els resultats de l’estudi tenen implicacions rellevants per a l’abordatge clínic d’aquesta encefalopatia, ja que la identificació de patrons genètics associats a diferents nivells de gravetat podria contribuir a anticipar l’evolució de la malaltia i a orientar millor la presa de decisions terapèutiques. Paral·lelament, el treball reforça la consideració de l’encefalopatia SYNGAP1 com una de les formes monogèniques del trastorn de l’espectre autista, present en aproximadament dos terços dels pacients.
En conjunt, aquestes troballes contribueixen a redefinir la comprensió de les malalties genètiques rares i obren noves línies de recerca orientades a identificar biomarcadors i possibles dianes terapèutiques. «Avançar en el coneixement dels factors que modulen aquestes malalties és fonamental per millorar-ne el diagnòstic i, en el futur, el tractament», conclou el Dr. Bayés.
Aranda S, Ribeiro-Constante J, Tristán-Noguero A, Moreno-Ruiz N, Arenas C, Calvo FFM, Ibañez-Mico S, Segura JLP, Ramos-Fernández JM, Del Carmen Moyano Chicano M, León RC, Soto-Insuga V, González-Alguacil E, Dávila CV, Fernández-Jaén A, Plans L, Camacho A, Visa-Reñé N, Del Pilar Martin-Tamayo Blázquez M, Paredes-Carmona F, Marti-Carrera I, Ginot-Julià G, Hernández-Fabián A, Davi MT, Sanchez MC, Herraiz LC, Pita PF, Gonzalez TB, O’Callaghan M, Iglesias Santa Polonia FF, Cazorla MR, Lucas MTF, González-Meneses A, Sala-Coromina J, Macaya A, Lasa-Aranzasti A, Anna M, Cueto-González, Párraga FV, Plana JC, Serrano M, Alonso X, Palafoll MIV, Monteagudo E, Alonso-Colmenero I, Capdevila OS, Casals F, Cormand B, García-Cazorla A, Bayés À, Mitjans M. Genotype-phenotype correlations and putative modifier genes in SYNGAP1 encephalopathy. Neurobiology of Disease. 2026 Mar 17;107357. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2026.107357
