El Dr. Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), ha sido distinguido por la American Association for Cancer Research (AACR) con el premio al mejor artículo publicado en los últimos dos años en la revista Cancer Research Communications, en reconocimiento de un trabajo que aporta un avance relevante en la comprensión de los síndromes mielodisplásicos y en la capacidad de anticipar la respuesta de los pacientes a los tratamientos actuales. El estudio se llevó a cabo durante la etapa del Dr. Esteller en el Institut de Recerca contra la Leucemia Josep Carreras (IJC).
«Este reconocimiento reconoce no solo la innovación tecnológica del estudio, sino también su potencial impacto clínico en un grupo de pacientes en el que todavía existe una necesidad importante de mejorar los resultados terapéuticos», señala el Dr. Manel Esteller.
El estudio se centra en los síndromes mielodisplásicos, un grupo de enfermedades hematológicas caracterizadas por la producción anómala de células sanguíneas y con riesgo de progresión a leucemia aguda. En estos pacientes, los agentes hipometilantes —como la azacitidina— constituyen el tratamiento estándar, aunque aproximadamente la mitad de los casos no responde a esta terapia, lo que limita significativamente las opciones clínicas.
El trabajo premiado introduce una aproximación innovadora basada en tecnologías de célula única que permite analizar simultáneamente, en cada célula individual, tanto las mutaciones genéticas como la expresión de proteínas. Esta estrategia multiómica proporciona una visión mucho más precisa de la heterogeneidad tumoral y de la evolución de la enfermedad, superando las limitaciones de los análisis convencionales.
Gracias a esta metodología, los investigadores han podido reconstruir con gran detalle la arquitectura clonal de la enfermedad y su evolución antes y después del tratamiento, analizando muestras de médula ósea de pacientes en diferentes momentos del proceso clínico. Este enfoque ha permitido seguir el rastro de las distintas poblaciones celulares tumorales —o clones— e identificar cómo cambian en función de la terapia.
A diferencia de los análisis convencionales, que estudian el conjunto de células de manera agregada, esta tecnología permite descomponer el tumor en sus unidades individuales y caracterizar simultáneamente las mutaciones genéticas y la expresión de proteínas en cada célula. De este modo, es posible entender no solo qué alteraciones están presentes, sino en qué tipos celulares aparecen y cómo se combinan entre sí.
«Hasta ahora analizábamos el tumor como un conjunto, pero esta tecnología nos permite ver qué ocurre en cada célula individual y entender cómo interactúan las mutaciones y las proteínas en tiempo real», explica el Dr. Manel Esteller. «Esto nos proporciona una imagen mucho más precisa de la enfermedad y de su comportamiento».
Los resultados muestran que la respuesta terapéutica no depende de una única alteración genética, sino de la combinación de diferentes linajes celulares y perfiles mutacionales que coexisten dentro de un mismo paciente. Esta visión integrada permite identificar patrones biológicos complejos que antes pasaban desapercibidos y que están directamente relacionados con la evolución de la enfermedad y la eficacia del tratamiento.
Además, el estudio demuestra que los pacientes que responden al tratamiento presentan una reducción significativa de los clones celulares mutados tras la administración de la terapia epigenética, mientras que en los pacientes no respondedores estos clones persisten o incluso se expanden. Este resultado aporta una base biológica sólida para entender por qué algunos pacientes se benefician del tratamiento y otros no, y abre la puerta a estrategias más personalizadas.
«Este conocimiento nos permite empezar a identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder al tratamiento antes de iniciarlo», señala el Dr. Esteller. «Y también entender qué mecanismos están detrás de la resistencia, un aspecto clave para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas».
En paralelo, los resultados ponen de manifiesto que la heterogeneidad clonal ya está presente desde el momento del diagnóstico y que su evolución condiciona la eficacia del tratamiento. La capacidad de seguir estos cambios en cuanto a célula única permite, además, identificar qué poblaciones celulares persisten tras la terapia y podrían estar detrás de la resistencia al tratamiento.
Más allá de su valor metodológico, el trabajo identifica posibles biomarcadores de respuesta y señala nuevas vulnerabilidades terapéuticas que podrían explotarse mediante combinaciones de fármacos o terapias dirigidas. En conjunto, los resultados sugieren que el análisis integrado de datos genéticos y proteicos en cuanto a célula única puede convertirse en una herramienta clave para orientar la toma de decisiones clínicas en estos pacientes.
«El siguiente paso es trasladar este tipo de análisis a la práctica clínica para poder tomar decisiones terapéuticas más informadas y adaptadas a cada paciente», concluye el Dr. Esteller. «Estamos más cerca de una medicina realmente personalizada en enfermedades hematológicas complejas como esta».
Este reconocimiento internacional valora tanto la innovación tecnológica del estudio como su potencial impacto clínico en un ámbito en el que todavía existe una necesidad importante de mejorar la selección de tratamientos y el pronóstico de los pacientes.
Campillo-Marcos I, Casado-Pelaez M, Davalos V, Ferrer G, Mata C, Mereu E, Roué G, Valcárcel D, Molero A, Zamora L, Xicoy B, Palomo L, Acha P, Manzanares A, Tobiasson M, Hellström-Lindberg E, Solé F, Esteller M. Single-cell multiomics analysis of myelodysplastic syndromes and clinical response to hypomethylating therapy. Cancer Res Commun. 2024;4:365–77. https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-23-0389.
