La prestigiosa revista Trends in Neurosciences ha publicat recentment un comentari científic signat pel Dr. Oriol Dols-Icardo, investigador del grup de Neurobiologia de les Demències de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i de la Unitat de Memòria de l’Hospital de Sant Pau. L’article ofereix una anàlisi crítica i contextualitzada dels darrers avenços en la genètica de la degeneració lobular frontotemporal amb inclusions de TDP-43 (FTLD-TDP), una malaltia neurodegenerativa que representa una de les causes més habituals de demència després de la malaltia d’Alzheimer.
El comentari se centra en l’estudi publicat per Pottier i col·laboradors a Nature Communications, que constitueix l’anàlisi de seqüenciació del genoma complet més extensa realitzada fins ara en pacients amb FTLD-TDP. L’estudi va incloure prop de 1.000 pacients amb diagnòstics de FTLD-TDP i els seus subtipus patològics A, B i C, així com més de 3.000 individus de control, i va identificar múltiples variants genètiques —tant comunes com rares— associades específicament a cada subtipus. Alguns d’aquests factors de risc també s’han relacionat amb altres malalties com l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA), la malaltia d’Alzheimer o l’esclerosi hipocampal, totes elles associades en diferents graus a la presència d’inclusions de TDP43.
Com a autor de correspondència, el Dr. Dols-Icardo ha liderat la redacció del comentari i ha convidat dos destacats investigadors internacionals a sumar-s’hi: la Dra. Lianne M. Reus, de la Vrije Universiteit Amsterdam dels Països Baixos, i el Dr. Alfredo Ramírez, de la Universitat de Colònia i Centre Alemany de Malalties Neurodegeneratives – DZNE. Tots tres experts coincideixen a destacar el valor d’aquests descobriments per avançar en la comprensió de la diversitat biològica i clínica de la FTLD-TDP.
«El nostre comentari subratlla que els diferents subtipus de FTLD-TDP poden estar impulsats per mecanismes genètics diferenciats, la qual cosa dona suport a la idea que es tractaria d’entitats biològiques separades», explica el Dr. Oriol Dols-Icardo. A més a més, TDP43 representa el principal agregat proteic en FTLD-TDP, ELA o esclerosi hipocampal, però també és present en el 60% de persones amb la malaltia d’Alzheimer. El Dr. Oriol Dols-Icardo destaca que «algun dels factors genètics identificats juguen també un paper important en aquestes malalties. Aquest enfocament ens acosta a un diagnòstic més precoç i precís i a una estratificació del risc més personalitzada, amb implicacions clares per al desenvolupament de teràpies dirigides».
L’article també assenyala la necessitat de replicar els resultats en cohorts independents, així com la importància de disposar de biomarcadors in vivo que permetin diferenciar entre els subtipus patològics de FTLD-TDP. A més, destaca com les tecnologies de seqüenciació de nova generació —especialment les tècniques de lectura llarga— poden revelar variants estructurals, isoformes alternatives i variacions complexes en l’empalmament de l’ARN associades a la disfunció de TDP-43, una proteïna clau no només en la FTLD, sinó també en altres trastorns neurodegeneratius.
Aquest comentari representa una contribució rellevant al debat científic actual sobre les malalties neurodegeneratives associades a la presència d’inclusions de la proteïna TDP-43, i reforça el lideratge de Sant Pau i del seu equip investigador en el camp de les malalties neurodegeneratives.
Dols-Icardo O, Reus LM, Ramirez A. Genetic architecture of FTLD-TDP pathological subtypes. Trends Neurosci 2025. https://doi.org/10.1016/j.tins.2025.06.005
