Una investigació liderada per l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), el Servei de Bioquímica Clínica de l’Hospital de Sant Pau i el Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) ha identificat una alteració clau en el transport de colesterol al cervell en pacients amb malaltia d’Alzheimer. Els resultats apunten que les lipoproteïnes del líquid cefalorraquidi de pacients amb malaltia d’Alzheimer tenen una capacitat reduïda per subministrar colesterol a les neurones, i que aquest defecte podria estar vinculat a la presència de la variant genètica APOE4, un dels principals factors de risc coneguts per desenvolupar la malaltia. L’estudi s’ha publicat a la revista Journal of Lipid Research.
Segons explica la Dra. Mireia Tondo, investigadora del grup de Fisiopatologia de les malalties caracteritzades per alteracions lipídiques de l’IR Sant Pau i que va liderar el projecte, «sabem des de fa temps que les persones amb la variant APOE4, sobretot en forma homozigòtica, tenen un risc molt elevat de desenvolupar Alzheimer, però fins ara no es coneixia bé per què. El nostre estudi apunta que un dels factors que podria contribuir-hi és que les neurones, en presència d’aquesta variant, capten pitjor el colesterol que els arriba pel líquid cefalorraquidi».
El colesterol és una molècula vital per al funcionament correcte de les neurones. Intervé en la formació de membranes, en la transmissió sinàptica i en la producció de mielina. A diferència d’altres òrgans, el cervell no rep colesterol de la sang, ja que la barrera hematoencefàlica ho impedeix. «Tot el colesterol necessari es produeix localment», explica la Dra. Tondo, «i s’emmagatzema en unes partícules lipoproteiques específiques que el transporten des de les cèl·lules glials fins a les neurones. Si aquest procés falla, la neurona pot no rebre els recursos estructurals i funcionals que necessita».
Els investigadors van analitzar mostres de líquid cefalorraquidi de 10 pacients amb Alzheimer i 10 persones sense malaltia, procedents de la cohort SPIN (Sant Pau Initiative on Neurodegeneration). Van avaluar dues etapes del transport lipídic cerebral: d’una banda, la capacitat dels astròcits de cedir colesterol al líquid cefalorraquidi; de l’altra, la capacitat de les neurones de captar aquest colesterol. Els resultats van mostrar que l’alliberament per part dels astròcits era similar en tots els participants, però que la captació neuronal estava clarament compromesa en els pacients amb Alzheimer.
Davant d’aquest resultat, l’equip va voler entendre si aquest defecte podia estar relacionat amb la genètica. «En la nostra mostra, la majoria dels pacients eren heterozigots per la variant APOE4, i vam observar que la captació de colesterol era més baixa en ells. Per això vam decidir anar més enllà i crear nanopartícules lipoproteiques recombinants, idèntiques entre elles, però amb APOE3 o APOE4», relata la Dra. Tondo. «Quan les vam provar en cultius de neurones, vam veure que les que contenien APOE4 transferien el colesterol de forma molt menys eficient. Això ens va fer pensar que aquesta variant podria tenir un paper directe en la disfunció observada».
A més, els investigadors van fer una anàlisi proteòmica detallada de les lipoproteïnes del líquid cefalorraquidi. Es van identificar 239 proteïnes associades a aquestes partícules, de les quals 27 estaven alterades en els pacients amb Alzheimer. Curiosament, cap d’aquestes diferències afectava directament les proteïnes relacionades amb el metabolisme del colesterol. «Aquesta troballa ens indica que el sistema lipoproteic és molt més complex del que ens pensàvem, i que poden haver-hi altres mecanismes relacionats amb inflamació, adhesió cel·lular o degradació proteica que també poden influir en la progressió de la malaltia», afegeix la Dra. Tondo.
«L’entrega eficient de colesterol a les neurones és fonamental per al seu funcionament i manteniment. Els nostres resultats mostren que aquest procés està compromès en la malaltia d’Alzheimer, especialment en presència de la variant APOE4», explica Carla Borràs, primera autora de l’estudi. «Això podria contribuir a la vulnerabilitat de les neurones i a la seva degeneració progressiva».
La recerca ha estat possible gràcies a la col·laboració entre el grup de metabolisme lipídic i la Unitat de Memòria de Sant Pau, referent internacional en l’estudi clínic i biomolecular de les demències. També hi han participat investigadors del CIBER Enfermedades Neurodegenerativs (CIBERNED), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el CIBER Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) i l’Institut Català de Nanociència i Nanotecnologia (ICN2).
La Dra. Tondo insisteix que cal ser prudents: «Aquest estudi no permet afirmar que el dèficit de colesterol sigui la causa directa de la malaltia, però sí que podria ser un dels factors que contribueixen al dany neuronal. En qualsevol cas, obre una línia molt interessant per explorar el metabolisme lipídic cerebral, especialment en persones amb risc genètic».
El grup de recerca ja treballa en un nou estudi per veure si aquest mecanisme també està alterat en persones amb síndrome de Down, un col·lectiu amb risc genètic de desenvolupar Alzheimer. «Volem saber si el problema de captació de colesterol neuronal també es dona en aquest altre context genètic. Això ens podria ajudar a entendre si hi ha mecanismes comuns i si millorar el metabolisme lipídic podria ser una via per retardar la neurodegeneració», conclou la Dra. Tondo.
Aquest treball ha estat finançat parcialment per l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), dependent del Ministerio de Asuntos Económicos y Transformación Digital del Govern d’Espanya, i pels fons europeus FEDER “Una manera de fer Europa”, a través dels projectes PI21/00140, PI23/00232, PI18/0035, PI22/00758, JR22/00003, INT21/00073, PI20/01473 i PI23/01786.
A més, aquest estudi ha estat finançat pels National Institutes of Health (NIH) dels Estats Units a través de les beques R01 AG056850, R21 AG056974, R01 AG061566, R01 AG081394 i R61 AG066543, així com per la Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno mitjançant la beca IIBSP-DOW-2020-151 i pel programa Horizon 2020 – Research and Innovation Framework Programme de la Unió Europea (H2020-SC1-BHC-2018-2020).
Borràs C, Canyelles M, Santos D, Rotllan N, Núñez E, Vázquez J, Maspoch D, Cano-Sarabia M, Zhao Q, Carmona-Iragui M, Sirisi S, Lleó A, Fortea J, Alcolea D, Blanco-Vaca F, Escolà-Gil JC, Tondo M. Cerebrospinal fluid lipoprotein-mediated cholesterol delivery to neurons is impaired in Alzheimer’s disease and involves APOE4. J Lipid Res 2025:100865. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2025.100865
