La leucèmia mieloide aguda (LMA) és la neoplàsia hematològica aguda més freqüent en adults i una de les que presenta pitjor pronòstic. A diferència d’altres malalties hematològiques, els avenços terapèutics en la LMA han estat històricament modestos i la supervivència global continua sent limitada, en gran part a causa de la persistència de subpoblacions cel·lulars resistents al tractament. Comprendre els mecanismes biològics que expliquen per què alguns pacients responen millor que altres a una mateixa teràpia és un dels principals reptes actuals en aquest àmbit.
En els darrers anys, la introducció de fàrmacs dirigits ha suposat un avenç rellevant en el tractament de la LMA. Entre aquests, venetoclax, un inhibidor de la proteïna BCL-2, ha demostrat millorar els resultats clínics tant en pacients amb diagnòstic recent com en aquells amb malaltia refractària o en recidiva. Tanmateix, la resposta a aquest tractament és molt variable i una proporció significativa de pacients presenta resistències inicials o desenvolupa resistència secundària, fet que en limita l’eficàcia a llarg termini.
En aquest context, un estudi liderat pel Dr. Manel Esteller, cap del grup d’Epigenètica del Càncer de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), ha analitzat si els mecanismes epigenètics poden contribuir a explicar aquesta heterogeneïtat en la resposta terapèutica. «Ens interessava entendre per què alguns tumors responen millor que altres a tractaments com venetoclax i si l’epigenètica ens podia ajudar a explicar-ho», assenyala el Dr. Esteller. El treball s’ha publicat a la revista British Journal of Haematology.
L’epigenètica estudia els canvis que regulen l’activitat dels gens sense modificar la seqüència de l’ADN i permet que una mateixa informació genètica s’expressi de manera diferent segons el context cel·lular. Entre els principals mecanismes epigenètics hi ha la metilació de l’ADN, una marca química que pot silenciar l’expressió gènica i l’alteració de la qual s’ha associat tant al desenvolupament del càncer com a la resposta a diferents tractaments oncològics.
Sobre aquesta base conceptual, l’equip investigador va dissenyar un estudi a gran escala centrat en la integració de diferents nivells d’informació molecular. Per fer-ho, va dur a terme una àmplia anàlisi de biologia computacional que va combinar dades de metilació de l’ADN, expressió gènica i resposta a fàrmacs en una col·lecció de prop de 180 línies cel·lulars derivades de leucèmies, limfomes i altres neoplàsies d’origen hematològic, un model experimental àmpliament utilitzat per a aquest tipus d’aproximacions sistemàtiques.
En aquest estudi es van analitzar aproximadament 850.000 regions de l’ADN associades a la regulació epigenètica, fet que va permetre obtenir un mapa molt detallat dels patrons de metilació a tot el genoma. Aquestes dades es van integrar amb informació sobre els nivells d’expressió de milers de gens i amb mesures quantitatives de resposta al fàrmac. «Volíem anar més enllà d’analitzar un únic gen o una única via, i per això vam integrar diferents nivells d’informació molecular. Aquest enfocament ens va permetre detectar patrons epigenètics associats a la resposta al tractament», explica el Dr. Esteller.
L’anàlisi integrada de les dades va permetre identificar un conjunt reduït de gens la regulació epigenètica dels quals mostrava una associació especialment consistent amb la sensibilitat a venetoclax. Entre aquests va destacar EIF5A2, un gen la hipermetilació en regions reguladores del qual s’associava de manera reproduïble amb una disminució de la seva expressió i amb una eficàcia més elevada del tractament.
EIF5A2 codifica un factor implicat en la regulació de la síntesi de proteïnes i en processos cel·lulars fonamentals per a la supervivència i la proliferació cel·lular. Tot i que la seva participació en diferents contextos tumorals ja s’havia descrit prèviament, el seu possible paper en la resposta a tractaments dirigits en la LMA no s’havia explorat fins ara, fet que confereix a aquesta troballa un interès biològic afegit.
«L’anàlisi integrada ens va permetre prioritzar gens amb una associació sòlida amb la resposta al tractament, i EIF5A2 va destacar no només pel seu perfil epigenètic, sinó perquè oferia una hipòtesi funcional clara que es podia posar a prova al laboratori», explica el Dr. Esteller. Aquest raonament va ser clau per avançar des de la identificació computacional del candidat fins a la seva avaluació experimental.
Els experiments van confirmar de manera consistent que l’activitat d’EIF5A2 influeix en la resposta a venetoclax en models cel·lulars de LMA. Les línies cel·lulars amb hipermetilació de regions reguladores d’aquest gen presentaven nivells reduïts d’ARN i proteïna i mostraven una sensibilitat significativament més alta al tractament, mentre que aquelles en què EIF5A2 es mantenia actiu tendien a ser més resistents.
«La predicció bioinformàtica només tenia sentit si es confirmava experimentalment, i va ser clau comprovar que la pèrdua d’activitat d’EIF5A2 s’associava de manera consistent a una sensibilitat més elevada al fàrmac», explica el Dr. Esteller. A més, la reactivació de l’expressió del gen mitjançant agents desmetilants va permetre revertir parcialment aquest efecte, reforçant la relació directa entre regulació epigenètica, expressió gènica i resposta al tractament.
En conjunt, aquests resultats estableixen un vincle funcional entre la regulació epigenètica d’EIF5A2 i l’eficàcia de venetoclax en models experimentals de LMA, consolidant la validesa biològica de les troballes obtingudes mitjançant l’anàlisi computacional.
EIF5A2 codifica una proteïna que requereix una modificació química molt específica, coneguda com a hipusinació, per ser funcional. Aquest procés depèn d’enzims concrets i de la disponibilitat de determinades poliamines cel·lulars, fet que converteix aquesta via en un punt de control potencialment rellevant des del punt de vista biològic.
A partir d’aquest coneixement, els investigadors van explorar si la inhibició farmacològica de l’activació d’EIF5A2 podia modificar la resposta a venetoclax. En models experimentals, la combinació de venetoclax amb un inhibidor preclínic d’aquest procés va augmentar la sensibilitat de cèl·lules inicialment resistents, mentre que no va produir un efecte addicional en aquelles que ja responien al tractament.
Aquests resultats suggereixen que l’activitat d’EIF5A2 podria tenir un paper rellevant en els mecanismes de resistència a venetoclax i aporten una primera aproximació funcional a la manera com aquesta via podria influir en l’eficàcia del tractament.
Tot i que l’estudi s’ha dut a terme en models experimentals i mitjançant l’anàlisi retrospectiva de dades disponibles, els seus autors subratllen que els resultats s’han d’interpretar amb prudència. «Aquest treball no canvia la pràctica clínica actual, però aporta una base biològica sòlida per continuar investigant com optimitzar l’ús de venetoclax i com abordar la resistència al tractament en la LMA», afegeix el Dr. Esteller.
En conjunt, l’estudi reforça el valor de la recerca epigenètica per comprendre la variabilitat en la resposta als tractaments oncològics i estableix les bases per a futurs treballs que avaluïn aquestes hipòtesis en el context d’assajos clínics controlats, amb l’objectiu d’avançar cap a enfocaments terapèutics cada vegada més personalitzats en les malalties hematològiques.
Article de referència:
Crespo-García E, Quero-Dotor C, Noguera-Castells A, Sancho-Vila L, Martinez-Verbo L, Esteller M. Epigenetic silencing and pharmacological inhibition of EIF5A2 foster venetoclax sensitivity in acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2026. https://doi.org/10.1111/bjh.70339
