Allò que durant anys s’ha interpretat com un dany vascular permanent i irreversible podria no ser exclusivament així. En persones amb síndrome de Down —una de les poblacions més sòlides per estudiar la malaltia d’Alzheimer a causa de la presència gairebé universal de les proteinopaties característiques d’aquesta demència a partir dels quaranta anys— algunes lesions visibles a la ressonància magnètica no segueixen una evolució lineal. Un estudi longitudinal de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), publicat a Alzheimer’s & Dementia, demostra que aquestes alteracions poden fluctuar i fins i tot disminuir amb el temps en la població amb síndrome de Down, especialment quan ja han començat a manifestar-se els símptomes clínics propis de la malaltia d’Alzheimer.
La recerca va analitzar l’evolució de les hiperintensitats de substància blanca (HSB), lesions típicament associades a alteracions vasculars cerebrals visibles com zones més brillants a la ressonància magnètica. Aquestes alteracions es consideren un marcador d’afectació dels petits vasos cerebrals i s’han relacionat amb deteriorament cognitiu en diferents contextos.
En estudis previs de l’IR Sant Pau s’havia demostrat que, en persones amb síndrome de Down, la càrrega d’aquestes lesions augmenta amb l’edat i s’associa amb biomarcadors característics de l’Alzheimer, com les proteïnes beta-amiloide i tau fosforilada. Tanmateix, aquells treballs eren de caràcter transversal i oferien una fotografia de la malaltia en diferents moments, sense permetre observar la seva evolució en les mateixes persones.
«L’anàlisi transversal ens dona una foto fixa de cada fase del procés, però no ens mostra com canvien les alteracions dins de cada individu amb el pas del temps. Amb aquest estudi hem pogut veure la pel·lícula i comprovar que la trajectòria no sempre és lineal», explica Alejandra Morcillo-Nieto, investigadora del grup d’Imatge i Envelliment Cerebral de l’IR Sant Pau i primera autora de l’article.
L’estudi va incloure 80 adults amb síndrome de Down i 53 adults neurotípics com a grup de control, tots ells amb almenys dues ressonàncies magnètiques separades per un mínim de sis mesos. En l’avaluació basal, 65 participants amb síndrome de Down es trobaven en fase asimptomàtica de la malaltia d’Alzheimer i 13 en fase simptomàtica —prodròmica o demència. Durant el seguiment, deu persones inicialment asimptomàtiques van progressar a fases simptomàtiques, fet que va permetre analitzar els canvis estructurals en diferents moments del continu clínic.
A diferència dels estudis transversals previs, aquest treball va permetre calcular el canvi anual del volum de les HSB en les mateixes persones al llarg del temps. L’anàlisi es va dur a terme tant de manera global com per regions específiques del cervell —lòbuls frontal, parietal, temporal i occipital, ganglis basals i àrees periventriculars— mitjançant una metodologia de segmentació longitudinal dissenyada per detectar canvis reals i minimitzar possibles variacions tècniques entre exploracions.
Els resultats van mostrar que fins a aproximadament els quaranta anys els canvis eren mínims i relativament estables. A partir d’aquesta edat —quan pràcticament totes les persones amb síndrome de Down ja presenten patologia amiloide cerebral— es va començar a observar una variabilitat més elevada en l’evolució d’aquestes lesions. En un interval aproximat de dos a tres anys, la trajectòria predominant no va ser l’increment progressiu, sinó una evolució heterogènia, en què una proporció rellevant de persones que ja tenia HSB va experimentar reduccions mesurables.
«Quan vam veure que un percentatge rellevant de participants presentava una reducció, vam entendre que no podíem continuar interpretant aquestes lesions com una cosa fixa i irreversible. En determinats moments, el seu comportament és més dinàmic del que pensàvem», assenyala Alejandra Morcillo-Nieto.
L’anàlisi va mostrar que la disminució anual del volum de les HSB va ser significativament més gran en les persones amb símptomes clínics d’Alzheimer que en aquelles en fase asimptomàtica i que en els controls. És a dir, el descens no es va observar en les etapes inicials, sinó quan la malaltia ja es manifestava clínicament.
Mentre que els participants asimptomàtics van presentar canvis molt petits i una trajectòria relativament estable al llarg del seguiment, el grup simptomàtic va mostrar reduccions més pronunciades. «En les persones amb síndrome de Down s’estima que al voltant dels quaranta anys pràcticament totes ja presenten patologia d’Alzheimer, tot i que els símptomes apareguin més tard. Que aquesta major variabilitat i reducció coincideixi amb aquesta etapa és una cosa que temporalment resulta molt significativa», explica Alejandra Morcillo-Nieto.
Les diferències van ser especialment evidents en regions parietals i occipitals i en àrees periventriculars, localitzacions que en estudis previs de l’IR Sant Pau ja s’havien identificat com particularment afectades en aquesta població. El fet que la inestabilitat més gran es concentri en aquestes zones reforça la idea que les HSB podrien estar reflectint processos vinculats a la interacció entre càrrega amiloide, alteracions vasculars i progressió clínica, més que una simple acumulació lineal de dany.
Per comprendre aquest fenomen, l’equip va explorar diferents possibles mecanismes biològics que podrien explicar per què, en una proporció rellevant de participants, les hiperintensitats disminuïen amb el temps. En alguns casos, la reducció es podia associar a atròfia de substància blanca vinculada a neurodegeneració. Tanmateix, aquesta explicació no era suficient per a tots els casos observats, fet que suggereix la intervenció d’altres processos.
En aquest sentit, cada vegada hi ha més evidència que la inflamació al cervell té un paper important. En la síndrome de Down, aquesta inflamació pot tenir diversos orígens: alteracions del sistema immunitari pròpies de la trisomia 21, l’acumulació de proteïnes anòmales com l’amiloide (relacionada amb la malaltia d’Alzheimer), i canvis en els vasos sanguinis del cervell.
L’anàlisi va mostrar que la presència de microhemorràgies cerebrals —marcador d’angiopatia amiloide cerebral— s’associava amb més reducció longitudinal de les hiperintensitats. Aquest resultat apunta a un possible paper dels canvis vasculars relacionats amb el dipòsit d’amiloide en la dinàmica d’aquestes lesions. «En la síndrome de Down l’amiloide no només s’acumula en el teixit cerebral, sinó també en els vasos. Això pot alterar la barrera que protegeix el cervell i permetre la sortida de líquid, generant un senyal visible a la ressonància. Si aquest procés inflamatori millora, aquest senyal pot disminuir en exploracions posteriors», explica Alejandra Morcillo-Nieto.
Independentment de la causa, la inflamació al cervell pot contribuir a l’aparició d’aquestes lesions, però també pot disminuir amb el temps, cosa que explicaria que en alguns casos les hiperintensitats es redueixin posteriorment. En conjunt, les dades suggereixen que aquestes hiperintensitats no segueixen sempre una evolució lineal, sinó que reflecteixen processos dinàmics on interactuen la neurodegeneració, la inflamació i els canvis vasculars.
L’estudi també va analitzar la relació entre el canvi anual del volum de les HSB i diferents biomarcadors de la malaltia d’Alzheimer en líquid cefalorraquidi i plasma, incloent-hi les proteïnes beta-amiloide i tau fosforilada. En estudis transversals previs de l’IR Sant Pau s’havia observat que una càrrega més elevada de lesions s’associava amb alteracions en aquests marcadors biològics. Tanmateix, en l’anàlisi longitudinal no es van identificar associacions significatives robustes entre la variació anual del volum de les HSB i els canvis en aquests biomarcadors.
Aquest resultat diferencia clarament les troballes longitudinals de les transversals. Els investigadors assenyalen que aquesta manca d’associació podria estar emmascarada per la mateixa complexitat i heterogeneïtat clínica durant la vida adulta en la síndrome de Down, on les trajectòries dels biomarcadors no són lineals i depenen de la fase de la malaltia.
«En les anàlisis transversals vam trobar associacions entre la càrrega de lesions i els biomarcadors d’Alzheimer. Però quan avaluem com canvien aquestes lesions any a any en les mateixes persones, aquesta relació no apareix amb la mateixa consistència. Això pot reflectir que l’evolució d’aquests marcadors té fases molt diferents i no lineals al llarg de la vida adulta», explica Alejandra Morcillo-Nieto.
En conjunt, els resultats subratllen que la malaltia d’Alzheimer —fins i tot en un model genètic tan definit com la síndrome de Down— no segueix trajectòries simples ni lineals. L’evolució de les HSB no respon a un patró exclusivament acumulatiu, sinó que mostra fases d’estabilitat, augment o fins i tot reducció, depenent del moment clínic i del context biològic.
Aquest comportament dinàmic reforça la idea que al cervell conviuen diferents processos que poden interactuar entre si al llarg del temps: l’acumulació d’amiloide, els canvis en els vasos sanguinis, els fenòmens inflamatoris i la neurodegeneració no avancen necessàriament al mateix ritme ni amb la mateixa intensitat.
«Aquests resultats ens obliguen a replantejar com interpretem les hiperintensitats de substància blanca en el context de l’Alzheimer. No podem assumir automàticament que tot augment o disminució respon a un mateix mecanisme, perquè el cervell està travessant processos diferents al mateix temps. Per això és fonamental estudiar la malaltia de manera longitudinal: només seguint les mateixes persones en el temps podem entendre realment què està passant», assenyala el Dr. Alexandre Bejanin, cap del grup d’Imatge i Envelliment Cerebral de l’IR Sant Pau i últim autor de l’estudi.
Les troballes adquireixen una rellevància particular en el context actual del desenvolupament de teràpies dirigides contra la proteïna amiloide. Algunes d’aquestes intervencions es poden associar a alteracions radiològiques vinculades a l’angiopatia amiloide cerebral, fet que fa imprescindible comprendre com evolucionen aquestes lesions en absència de tractament.
«En un moment en què s’estan desenvolupant i avaluant teràpies antiamiloides, és fonamental entendre quina és la història natural d’aquestes lesions en la síndrome de Down», assenyala el Dr. Alexandre Bejanin. «Saber que aquestes lesions presenten fluctuacions naturals ens obliga a ser molt precisos en els assaigs clínics. Si som capaços de separar l’efecte real del tractament de la progressió biològica de la malaltia, podrem avaluar bé els fàrmacs i identificar la nostra finestra d’intervenció ideal, és a dir, quan és el millor moment per iniciar aquestes teràpies de manera segura i eficaç».
En aquest sentit, l’estudi aporta una base necessària per interpretar amb més precisió els canvis radiològics en futurs assaigs clínics i obre noves línies de recerca sobre els mecanismes biològics que subjauen a aquesta variabilitat.
Morcillo-Nieto AO, Rozalem-Aranha M, Maure-Blesa L, Rodríguez-Baz Í, Arriola-Infante JE, Franquesa-Mullerat M, Zsadanyi SE, Vaqué-Alcázar L, Parra JA, Zhao Z, Arranz J, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Hernandez AS, Pertierra L, Giménez S, Alcolea D, Belbin O, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Temporal dynamics of white matter hyperintensities related to Alzheimer’s disease in adults with Down syndrome. Alzheimers Dement 2026;22:e71157. https://doi.org/10.1002/alz.71157
