L’absència de biomarcadors fiables que permetin anticipar la resposta als corticoides continua sent un dels principals reptes en el maneig de l’hepatitis associada a l’alcohol. En aquest sentit, un equip de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha identificat un perfil específic de vesícules extracel·lulars (EVs) circulants en plasma que s’associa tant a la resposta al tractament com a la mortalitat a mitjà i llarg termini. Els resultats de l’estudi, publicats a International Journal of Molecular Sciences, apunten al potencial d’aquestes EVs com a biomarcadors no invasius per millorar l’estratificació pronòstica i donar suport a la presa de decisions clíniques en una patologia amb una elevada mortalitat.
L’hepatitis associada a l’alcohol és la manifestació clínica més greu de la malaltia hepàtica alcohòlica i es caracteritza per una intensa resposta inflamatòria sistèmica, disfunció immunitària i una elevada freqüència de complicacions greus, com infeccions i lesió renal aguda. Tot i que els corticoides són l’únic tractament farmacològic que ha demostrat millorar la supervivència a curt termini en pacients seleccionats, el seu benefici és limitat i el seu ús incrementa el risc d’infeccions, fet que subratlla la necessitat d’identificar de manera precoç els pacients que realment es beneficiaran del tractament.
«A la pràctica clínica continuem sense disposar d’eines fiables que ens permetin anticipar, abans d’iniciar el tractament, quins pacients respondran als corticoides i quins tindran una evolució desfavorable», explica la Dra. Edilmar Alvarado, investigadora del grup de Patologia Digestiva de l’IR Sant Pau i hepatòloga de l’Hospital de Sant Pau. «El nostre treball aborda aquesta necessitat clínica des d’una aproximació biològica integradora, basada en l’anàlisi de les EVs circulants».
L’estudi s’ha centrat en l’anàlisi de les EVs circulants en plasma en una cohort prospectiva de 46 pacients amb hepatitis associada a l’alcohol, comparats amb un grup control de 28 persones sanes. Les mostres es van obtenir durant les primeres 24 hores d’ingrés hospitalari i abans de l’inici del tractament amb corticoides, fet que va permetre avaluar l’estat biològic basal dels pacients.
L’equip investigador va caracteritzar tant la concentració d’EVs com el perfil d’antígens de superfície mitjançant tècniques avançades que permeten analitzar de manera simultània marcadors relacionats amb el sistema immunitari, l’endoteli i altres compartiments cel·lulars implicats en la fisiopatologia de la malaltia.
Els resultats mostren que els pacients amb hepatitis associada a l’alcohol presenten una concentració significativament més gran d’EVs en comparació amb els controls sans, juntament amb un perfil d’antígens de superfície profundament alterat. En particular, s’observa un enriquiment de marcadors relacionats amb l’activació endotelial i la disfunció immunitària, fet que suggereix que aquestes EVs reflecteixen de manera integrada els processos patogènics clau de la malaltia.
«Les EVs actuen com una empremta biològica de l’estat immunitari i endotelial del pacient», assenyala la Dra. Alvarado. «En l’hepatitis associada a l’alcohol, aquestes alteracions estan directament relacionades amb el desenvolupament de complicacions clíniques greus i amb l’evolució posterior del pacient».
A més, l’estudi va identificar associacions específiques entre determinats perfils d’EVs i complicacions durant l’ingrés hospitalari. Els pacients que van desenvolupar infeccions presentaven un perfil compatible amb una alteració del sistema immunitari adaptatiu, mentre que aquells que van desenvolupar lesió renal aguda mostraven EVs enriquides en marcadors d’activació endotelial i inflamatòria, fet que reforça la hipòtesi d’un eix fetge-ronyó mediat per disfunció vascular.
Un dels resultats més rellevants del treball és la identificació d’un patró específic d’EVs associat de manera independent a la resposta al tractament amb corticoides. Els pacients respondedors presentaven nivells més elevats d’EVs enriquides en marcadors relacionats amb la integritat endotelial i la migració cel·lular, i nivells més baixos de marcadors inflamatoris i d’activació plaquetària.
A partir d’aquests resultats, els investigadors van desenvolupar un model predictiu que va mostrar una elevada capacitat discriminativa per identificar respondedors al tractament, fins i tot després d’ajustar per variables clíniques rellevants com l’edat i el sexe, superant el rendiment dels paràmetres clínics clàssics utilitzats habitualment en la pràctica assistencial.
«Aquestes dades indiquen que la resposta als corticoides no depèn únicament de la gravetat clínica inicial, sinó també d’un determinat estat biològic de l’endoteli i del sistema immunitari», apunta la Dra. Alvarado. «Poder identificar aquest perfil des de l’inici de l’ingrés podria ajudar-nos a prendre decisions terapèutiques més ajustades i evitar tractaments potencialment ineficaços».
L’estudi també va analitzar l’evolució clínica a mitjà i llarg termini. Aquells pacients que van morir o van requerir trasplantament hepàtic durant el seguiment presentaven EVs enriquides en marcadors d’activació endotelial i de limfòcits B, juntament amb un perfil inflamatori i hemodinàmic més sever.
La combinació d’aquests marcadors derivats d’EVs amb l’score MELD va millorar de manera significativa la capacitat predictiva de mortalitat en comparació amb l’ús del MELD en solitari, fet que reforça el potencial valor clínic d’aquestes EVs com a eina d’estratificació del risc en l’hepatitis associada a l’alcohol.
«La identificació precoç de pacients amb una alta probabilitat de no respondre al tractament mèdic convencional podria facilitar una avaluació més precoç per a trasplantament hepàtic i una millor planificació del maneig clínic», conclou la Dra. Alvarado. «Tot i que aquests resultats s’han de validar en estudis multicèntrics, representen un pas rellevant cap a una medicina més personalitzada en una patologia amb una elevada càrrega de mortalitat».
Guinart-Cuadra A, Brujats A, Szafranska J, Guerrero R, Dinamarca F, Cantó E, Poca M, Román E, Sánchez-Ardid E, Fajardo J, Camps M, Mulet M, Soriano G, Escorsell À, Falcon-Perez JM, Gonzalez E, Ferrero-Gregori A, Gely C, Villalba J, Bataller R, Argemi J, Osuna-Gómez R, Vidal S, Alvarado-Tapias E. Immune and endothelial-related extracellular vesicles are associated with corticosteroid response and mortality in alcohol-associated hepatitis. Int J Mol Sci 2026;27:1258. https://doi.org/10.3390/ijms27031258
