Un estudi liderat per l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha aconseguit descriure, per primera vegada amb detall, l’evolució estructural de les regions del lòbul temporal medial (LTM) al llarg de les diferents fases clíniques de la malaltia d’Alzheimer en persones amb síndrome de Down. Els resultats, publicats a la revista Brain, revelen que la pèrdua de volum i de gruix cortical en aquestes regions pot començar entre 13 i 15 anys abans de l’inici dels símptomes, fet que representa un avenç significatiu en el camp del diagnòstic precoç i el disseny d’assaigs clínics preventius.
L’estudi es basa en una àmplia cohort de 259 adults amb síndrome de Down i 138 controls euploides (persones sense síndrome de Down), tots ells avaluats mitjançant ressonància magnètica d’alta resolució, anàlisi de biomarcadors en líquid cefalorraquidi i una caracterització clínica i neuropsicològica detallada. És el primer a mapar de manera sistemàtica la trajectòria de les subregions del LTM —incloent-hi l’hipocamp anterior i posterior, l’escorça entorrinal, el parahipocamp i les àrees de Brodmann 35 i 36— en relació amb el deteriorament cognitiu i els marcadors biològics de la malaltia.
«Vam triar centrar-nos en el lòbul temporal medial perquè és una de les primeres regions afectades per l’acumulació de cabdells neurofibril·lars de tau, una de les dues patologies clau de l’Alzheimer», explica el Dr. Alexandre Bejanin, del grup de Neurobiologia de les Demències de l’IR Sant Pau i coordinador de l’estudi. «A més, aquestes regions estan implicades en funcions com la memòria episòdica i l’orientació espacial, que es veuen alterades precoçment en la malaltia».
Les persones amb síndrome de Down tenen una predisposició genètica única: la sobreexpressió del gen APP a causa de la triplicació del cromosoma 21 condueix a una sobreproducció de proteïna beta-amiloide (Aβ), fet que les converteix en un model genètic natural de l’Alzheimer. S’estima que més del 90 % d’aquesta població desenvoluparà aquesta malaltia al llarg de la seva vida.
Aquesta singularitat genètica va permetre als investigadors utilitzar l’edat dels participants com una estimació del temps fins a l’inici dels símptomes (Estimated Years to Onset, EYO), establint un marc temporal objectiu per estudiar els canvis cerebrals previs a la demència. Segons els seus càlculs, el punt d’inflexió en la degeneració estructural es produeix entre els 15 i 9 anys abans respecte a l’edat mitjana d’aparició dels símptomes.
«Aquest enfocament ens va permetre observar que l’escorça entorrinal i l’hipocamp posterior són les primeres regions a mostrar pèrdua estructural, fins i tot abans de l’aparició dels símptomes», assenyala Alejandra Morcillo-Nieto, també investigadora del grup de Neurobiologia de les Demències i primera coautora de l’estudi. «A més, algunes regions com el parahipocamp mostren inicialment un engruiximent cortical, possiblement reflex de processos inflamatoris o compensatoris, abans d’iniciar la seva fase d’atròfia, encara que aquesta és una hipòtesi que s’hauria de confirmar amb altres estudis».
El treball s’emmarca en la iniciativa Down-Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) i va utilitzar imatges de ressonància magnètica adquirides en dos hospitals de Barcelona, l’Hospital de Sant Pau i l’Hospital Clínic. Per a la segmentació automatitzada de les subregions del LTM, es va emprar el programari ASHS-T1, validat prèviament en poblacions amb Alzheimer. Aquest sistema permet segmentar no només l’hipocamp anterior i posterior, sinó també estructures corticals clau com l’escorça entorrinal, les àrees de Brodmann 35 i 36 (que inclouen l’escorça transentorrinal) i el parahipocamp. A més, es va utilitzar un algorisme complementari (CRASHS) per modelar el gruix cortical amb més precisió superficial.
«No vam fer servir imatges noves en si, sinó tècniques avançades d’anàlisi sobre imatges estàndard que s’obtenen habitualment en clínica», destaca el Dr. Alexandre Bejanin. «El que vam fer va ser aplicar un programari de segmentació específic que permet quantificar amb gran precisió aquestes regions del lòbul temporal medial, cosa que no s’havia fet abans en el context de la síndrome de Down».
Els investigadors van normalitzar els volums i gruixos mitjançant puntuacions ajustades per edat, sexe i volum intracranial, i van harmonitzar les dades de diferents escàners amb el mètode ComBat. La qualitat de les imatges va ser verificada mitjançant anàlisi automàtica (CAT12) i avaluació visual per part d’experts.
En paral·lel, es van analitzar mostres de líquid cefalorraquidi de 243 participants amb síndrome de Down, determinant els nivells d’Aβ42/40, tau fosforilada a la posició 181 (pTau181) i neurofilament de cadena lleugera (NfL). Els investigadors van correlacionar aquests biomarcadors amb les mesures estructurals obtingudes per imatge.
L’anàlisi va revelar una progressió anatòmica ordenada de l’atròfia, coherent amb el patró clàssic de propagació de tau. L’escorça entorrinal va ser la primera regió a mostrar un punt d’inflexió en el seu gruix cortical (EYO = -15,7 anys), seguida de l’hipocamp posterior (EYO = -13,5), Brodmann 35 (-13), l’hipocamp anterior (-11,5), el parahipocamp (-9,8) i Brodmann 36 (-9).
El volum de l’hipocamp posterior va mostrar una correlació especialment forta amb tots els biomarcadors del líquid cefaloraquidi: positiva amb Aβ42/40 i negativa amb pTau181 i NfL. De totes les estructures estudiades, aquesta regió també va ser la més eficaç per distingir persones asimptomàtiques de les que ja presentaven símptomes clínics, amb una precisió del 86,3 %. Quan es va integrar en un model multivariant amb l’edat, pTau181 i el gruix del parahipocamp, la precisió diagnòstica es va elevar fins al 96,4 %.
«Les nostres dades indiquen que la ressonància magnètica estructural no només permet detectar canvis precoços, sinó que pot complementar eficaçment els biomarcadors líquids en la predicció de l’estat clínic», destaca Benjamin Buehner, primer coautor de l’estudi. «Això és especialment rellevant en síndrome de Down, on les proves cognitives poden veure’s limitades pel nivell de discapacitat intel·lectual de base».
Aquest estudi proporciona per primera vegada un mapa detallat de com s’afecta el lòbul temporal medial en la malaltia d’Alzheimer en síndrome de Down, i situa l’inici dels canvis estructurals més d’una dècada abans de la manifestació clínica. Aquesta informació és crítica per al disseny de futurs assaigs terapèutics que busquin intervenir en fases preclíniques i prevenir la neurodegeneració.
Els autors subratllen que, encara que el disseny transversal impedeix establir una seqüència temporal causal, l’homogeneïtat genètica de la síndrome de Down i la fiabilitat del model EYO atorguen una solidesa excepcional als resultats.
El treball ha comptat amb la col·laboració de més de vint centres i institucions nacionals i internacionals, entre els quals l’Hospital Clínic de Barcelona, la Universitat de Barcelona, el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED), la Universitat de Pensilvània i l’INSERM francès.
Buehner BJ, Morcillo-Nieto AO, Zsadanyi SE, Rozalem Aranha M, Arriola-Infante JE, Vaqué-Alcázar L, Arranz J, Rodríguez-Baz Í, Maure Blesa L, Videla L, Barroeta I, Del Hoyo Soriano L, Benejam B, Fernández S, Sanjuan Hernandez A, Bargalló N, González-Ortiz S, Giménez S, de Flores R, Yushkevich PA, Alcolea D, Belbin O, Lleó A, Carmona-Iragui M, Fortea J, Bejanin A. Medial temporal lobe atrophy in Down syndrome along the Alzheimer’s disease continuum. Brain 2025. https://doi.org/10.1093/brain/awaf133
