Investigadors del grup de Biomarcadors de l’Evolució de la Malaltia Cardiovascular de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) han identificat un nou mecanisme pel qual el complement C3, una proteïna clau del sistema immunitari, pot influir directament en l’evolució de l’ateroesclerosi. L’estudi, publicat a la revista Cells, mostra que l’activació d’aquesta molècula altera l’estructura i el comportament de les cèl·lules que formen la paret de les artèries, contribuint al fet que les lesions esdevinguin més inestables i propenses a trencar-se.
L’ateroesclerosi és una malaltia crònica caracteritzada per l’acumulació de colesterol i altres substàncies a les artèries, la qual desencadena una resposta inflamatòria que altera l’equilibri dels teixits vasculars. Entre els diferents tipus de cèl·lules que participen en aquest procés, les cèl·lules musculars llises vasculars exerceixen un paper crucial: en condicions normals mantenen l’elasticitat del vas, però quan s’activen per senyals inflamatoris o lipídics poden canviar de forma i funció, participar en la formació de les plaques i contribuir a la seva fragilitat.
«Comprendre com interactuen els lípids, la inflamació i les cèl·lules de la paret arterial és fonamental per prevenir les complicacions cardiovasculars», explica la Dra. Teresa Padró, cap del grup de Biomarcadors de l’Evolució de la Malaltia Cardiovascular de l’IR Sant Pau i investigadora del CIBERCV. «En aquest treball hem identificat un nou paper del complement C3 que connecta la resposta immunitària amb els processos cel·lulars que remodelen les artèries».
La troballa aporta una nova visió sobre com la inflamació i els lípids es combinen per modificar l’estructura de la paret arterial, i posa en relleu el paper del complement C3 com a mediador entre les defenses de l’organisme i els mecanismes cel·lulars que determinen l’estabilitat de les artèries.
L’estudi demostra que l’activació del complement C3 desencadena una sèrie de canvis en les cèl·lules musculars llises de la paret vascular arterial, que deixen de comportar-se com a cèl·lules contràctils —encarregades de mantenir la tensió i l’estructura del vas— per adoptar un perfil més mòbil i amb més capacitat de remodelació. Aquest fenomen, encara que forma part dels mecanismes naturals de reparació, pot afavorir la progressió de la malaltia quan es manté en el temps.
Els investigadors van identificar que el fragment activat del complement, conegut com a iC3b, actua com un senyal que reorganitza l’interior de les cèl·lules. En concret, van observar que modifica la distribució de la paxilina (PXN), una proteïna essencial per a l’adhesió cel·lular i la comunicació amb l’entorn. Aquest canvi repercuteix directament en el citoesquelet, l’estructura interna que sosté la cèl·lula, regula la seva forma i permet el seu desplaçament.
Mitjançant tècniques de microscòpia avançada, l’equip va comprovar que quan les cèl·lules musculars llises de la paret arterial s’exposen a lipoproteïnes de baixa densitat agregades (agLDL) —una forma modificada del colesterol “dolent” que s’acumula a les artèries—, es redueix la quantitat de paxilina i s’altera la seva localització dins de la cèl·lula. Mentre que si aquestes cèl·lules carregades de lípids s’exposen al fragment iC3b del sistema complement, es produeix una redistribució de la paxilina i un canvi en la seva relació amb la F-actina, component clau de les fibres internes del citoesquelet cel·lular, patró que reflecteix una més activitat de migració i remodelació. En el context de l’ateroesclerosi, aquest comportament podria facilitar que les cèl·lules musculars llises carregades de greix es desplacin dins de la capa íntima de la paret arterial i contribueixin als canvis que fan més vulnerables les plaques.
«Sabíem per treballs anteriors del nostre grup que els productes del complement C3 són presents a les lesions ateroescleròtiques, afectant l’estructura i la funció de les cèl·lules musculars llises», assenyala la Dra. Teresa Padró, qui afegeix que «els resultats actuals ens ajuden a conèixer millor els mecanismes implicats, mostrant-nos que la senyalització mediada per iC3b afecta directament l’organització de la paxilina i, amb això, la dinàmica del citoesquelet, un aspecte clau en l’estabilitat de la paret arterial».
Per comprendre els mecanismes que expliquen aquests canvis, els investigadors van analitzar quins gens s’activen quan les cèl·lules musculars llises comencen a desplaçar-se. Van identificar 30 gens amb expressió alterada, dels quals sis —PXN, AKT1, RHOA, VCL, CTNNB1 i FN1— estan directament relacionats amb l’organització del citoesquelet i la capacitat de moviment cel·lular.
Entre ells, PXN, el gen que codifica la paxilina, es va situar com a punt central de la xarxa molecular que coordina la resposta cel·lular davant els estímuls inflamatoris i lipídics. Aquesta proteïna actua com un pont entre l’exterior i l’interior de la cèl·lula, regulant com s’adhereix, com canvia de forma i com es mou.
«La troballa de PXN com a eix central de la xarxa gènica suggereix que la remodelació del citoesquelet no és un fenomen aïllat, sinó una resposta coordinada que implica múltiples vies de senyalització», destaca la Dra. Teresa Padró. «La connexió entre aquestes rutes cel·lulars ajuda a entendre com la inflamació i els lípids poden remodelar la paret arterial des de dins».
Els resultats de l’estudi apunten que el sistema del complement, a més del seu paper clàssic en la defensa immunitària, també influeix en els processos que determinen la forma i l’estabilitat de les artèries. El fragment iC3b no només participa en la resposta inflamatòria, sinó que pot modificar directament la conducta de les cèl·lules musculars llises, cosa que contribueix a la fragilitat de les plaques arterials.
Fins ara, la investigació sobre l’ateroesclerosi s’havia centrat sobretot en els macròfags i les cèl·lules endotelials. Tanmateix, aquest treball demostra que les cèl·lules musculars llises també interpreten els senyals inflamatoris i responen transformant-se, fet que les converteix en agents actius en l’evolució de la malaltia.
«Aquest diàleg entre el complement C3 i la paxilina revela una connexió poc explorada entre els mecanismes immunitaris i la biologia cel·lular de la paret arterial», assenyala la Dra. Teresa Padró. «Entendre com la inflamació i la càrrega lipídica modulen la migració de les cèl·lules musculars llises pot ajudar-nos a identificar noves dianes terapèutiques per prevenir la progressió de l’ateroesclerosi i estabilitzar les plaques».
Els investigadors plantegen que aquesta interacció podria facilitar el desplaçament de les cèl·lules musculars llises des de les capes més internes de l’artèria cap a la zona on es formen les plaques, afeblint la seva estructura i fent que siguin més propenses a trencar-se. A més, l’exposició prolongada a iC3b podria afavorir que aquestes cèl·lules canviïn de funció i deixin de comportar-se com a cèl·lules contràctils, adoptant un perfil més inflamatori i reparador.
Comprendre aquest nou eix molecular iC3b–paxilina pot ajudar a dissenyar estratègies terapèutiques que no només redueixin la inflamació o el colesterol, sinó que també reforcin l’estabilitat mecànica de les artèries. En el futur, aquesta línia de recerca podria contribuir a identificar biomarcadors que ajudin a detectar de manera precoç les plaques més vulnerables i amb risc més alt de ruptura.
L’estudi ha comptat amb el finançament de l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el programa Next Generation EU del Mecanisme de Recuperació i Resiliència, l’Agència Estatal d’Investigació (AEI) i la Generalitat de Catalunya.
