Amb motiu del Dia de la Hipercolesterolèmia Familiar, l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) destaca el seu compromís amb la recerca biomèdica aplicada a millorar el diagnòstic i el tractament d’aquesta malaltia genètica d’elevada prevalença i fort impacte en la salut cardiovascular.
La hipercolesterolèmia familiar (HF) heterozigota és un trastorn genètic que afecta aproximadament una de cada 250 persones. Es transmet de manera autosòmica dominant, cosa que significa que n’hi ha prou amb heretar una còpia alterada del gen d’un dels progenitors per desenvolupar la malaltia. És causada per mutacions en gens clau del metabolisme lipídic, com LDLR, APOB o PCSK9, responsables de regular la manera com l’organisme elimina el colesterol LDL, conegut popularment com a “colesterol dolent”.
En condicions normals, el fetge capta aquest colesterol de la sang i el retira de la circulació. Aquest procés d’eliminació, anomenat aclariment, és essencial per mantenir nivells saludables. No obstant això, en les persones amb HF, el mecanisme d’eliminació està alterat, cosa que provoca una acumulació excessiva de colesterol LDL a la sang des del naixement. Aquesta acumulació incrementa de manera molt significativa el risc de desenvolupar malaltia cardiovascular ateroescleròtica precoç, com infarts de miocardi o angina de pit a edats molt més primerenques que en la població general, fins i tot abans dels quaranta anys.
Malgrat la seva freqüència, continua essent una malaltia infradiagnosticada. S’estima que menys del 20 % dels casos estan identificats, cosa que implica una gran oportunitat de prevenció perduda. A més, fins i tot entre els pacients diagnosticats, hi ha variacions importants en la intensitat i adequació del tractament, la qual cosa impacta negativament en el pronòstic a llarg termini.
L’IR Sant Pau participa activament en SAFEHEART, una cohort prospectiva multicèntrica d’àmbit estatal que fa seguiment clínic, lipídic i genètic de persones amb HF a Espanya. SAFEHEART es va posar en marxa el 2004 per iniciativa de la Fundación Hipercolesterolemia Familiar, que des de llavors l’impulsa, gestiona i coordina sota la direcció del Dr. Pedro Mata. Amb més de 4.000 pacients amb diagnòstic genètic confirmat, constitueix el registre més ampli i millor caracteritzat a escala internacional sobre aquesta malaltia. Al llarg dels anys, aquesta cohort ha generat nombrosos estudis de referència per entendre la història natural de la malaltia i millorar-ne l’abordatge clínic.
Un dels darrers treballs derivats d’aquesta cohort ha abordat en profunditat les diferències entre homes i dones en la càrrega de malaltia cardiovascular ateroescleròtica al llarg de la vida. L’anàlisi, en què ha participat la Dra. Teresa Padró, cap del grup de Biomarcadors de l’Evolució de la Malaltia Cardiovascular de l’IR Sant Pau i membre del CIBER de Malalties Cardiovasculars (CIBERCV), es va proposar determinar en quina mesura el sexe influeix en el risc de desenvolupar malaltia cardiovascular i en l’edat d’aparició dels esdeveniments en persones amb aquesta condició genètica. Els resultats es van publicar a la revista The Lancet Diabetes Endocrinology.
«Poder comptar amb una cohort tan ben caracteritzada com a SAFEHEART, amb seguiment de més d’una dècada i diagnòstic genètic confirmat, ens ha permès analitzar per primera vegada amb aquesta solidesa com influeix el sexe en el pronòstic cardiovascular d’aquests pacients», destaca la Dra. Padró.
Els resultats de l’anàlisi són concloents. Al llarg del seguiment, les dones amb HF van mostrar un risc significativament menor de patir esdeveniments cardiovasculars en comparació amb els homes. A més, quan aquests esdeveniments ocorren, ho fan a edats més avançades. L’edat mitjana d’aparició del primer esdeveniment cardiovascular va ser de 61,6 anys en les dones incloses en la cohort, enfront dels 50,6 anys en els homes. Aquesta diferència de més d’una dècada es va mantenir fins i tot després d’ajustar els resultats per edat, antecedents familiars, factors de risc clàssics com la hipertensió, la diabetis o el tabaquisme, i també pel perfil lipídic i el tipus de tractament rebut.
En termes de supervivència lliure d’esdeveniments cardiovasculars majors, com infart, ictus o revascularització coronària, les dones també van presentar una evolució més favorable. Mentre que la mediana d’edat en què els homes assolien el seu primer esdeveniment era de 55,5 anys, en les dones aquesta xifra es retardava fins als 74,9 anys. La probabilitat de mantenir-se lliures de malaltia cardiovascular des del naixement va ser, per tant, considerablement superior en el grup femení.
«Les dones no només presenten menys esdeveniments cardiovasculars, sinó que aquests apareixen més tard. Això ens obliga a reflexionar sobre les possibles bases biològiques d’aquesta protecció i, al mateix temps, sobre els biaixos que encara existeixen en l’atenció clínica», subratlla la Dra. Padró.
Encara que tant homes com dones aconsegueixen reduccions similars del colesterol LDL al llarg del seguiment, els homes reben amb més freqüència combinacions d’estatines d’alta intensitat amb ezetimiba o inhibidors PCSK9, cosa que indica una diferència en l’estratègia terapèutica aplicada segons el sexe del pacient. Tot i això, les dones amb HF incloses en SAFEHEART van mostrar menor incidència de malaltia coronària i menor mortalitat cardiovascular al llarg del seguiment.
Aquestes diferències podrien deure’s, en part, a factors biològics intrínsecs, com una major concentració de colesterol HDL en dones, l’efecte protector de les hormones sexuals abans de la menopausa o una menor càrrega ateroscleròtica global en edats primerenques.
«La combinació de factors biològics protectors i factors clínics encara per ajustar ens ha de fer pensar en estratègies de tractament més personalitzades. No podem assumir que el risc cardiovascular és el mateix per a tots els pacients amb HF. És fonamental incorporar la perspectiva de sexe en la pràctica clínica», afirma la investigadora de l’IR Sant Pau.
L’IR Sant Pau treballa des de fa anys per promoure una medicina cardiovascular basada en l’estratificació del risc i la personalització de les decisions clíniques. En el cas de la HF, aquesta visió implica no només detectar precoçment les persones portadores de mutacions genètiques patogèniques, sinó també adaptar el tractament segons el perfil individual de cada pacient, tenint en compte les seves característiques clíniques, biològiques i socials, inclús el sexe.
La contribució de l’IR Sant Pau a la cohort SAFEHEART reforça el compromís institucional amb una recerca translacional que impacti directament en la pràctica clínica i en la salut pública. A través d’equips multidisciplinaris, xarxes col·laboratives i una visió integral de l’atenció al pacient, el centre contribueix a millorar el coneixement, l’abordatge i el pronòstic de les malalties cardiovasculars previsibles.
«El nostre objectiu com a investigadors és que cap pacient amb HF quedi sense identificar i sense tractar adequadament. I al mateix temps, que el tractament sigui el més adequat per a cada persona. Aquesta és la base d’una medicina més justa, més eficaç i més humana», conclou la Dra. Padró.
de Isla LP, Vallejo-Vaz AJ, Watts GF, Muñiz-Grijalvo O, Alonso R, Diaz-Diaz JL, Arroyo-Olivares R, Aguado R, Argueso R, Mauri M, Romero MJ, Álvarez-Baños P, Mañas D, Cepeda JM, Gonzalez-Bustos P, Casañas M, Michan A, Muñoz-Torrero JFS, Faedo C, Barba MA, Dieguez M, de Andrés R, Hernandez AM, Gonzalez-Estrada A, Padró T, Fuentes F, Badimon L, Mata P, SAFEHEART Investigators. Long-term sex differences in atherosclerotic cardiovascular disease in individuals with heterozygous familial hypercholesterolaemia in Spain: a study using data from SAFEHEART, a nationwide, multicentre, prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2024;12:643–52. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(24)00192-X
