Un estudi internacional en què han participat investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha demostrat que les dones que són portadores de mutacions genètiques causants de demència frontotemporal (DFT) presenten una major capacitat per compensar el dany cerebral que els homes, almenys en les fases inicials de la malaltia. El descobriment suggereix que el sexe és un factor biològic determinant en l’evolució d’aquesta forma hereditària de demència, i obre la porta a una medicina de precisió més sensible a les diferències entre dones i homes.
L’article ha estat publicat a la revista Alzheimer’s & Dementia, publicació oficial de l’Alzheimer’s Association, i s’emmarca dins d’una sèrie de tres treballs científics sobre les diferències per sexe en les manifestacions clíniques i biològiques de la DFT genètica. La investigació forma part del consorci nord-americà ALLFTD, i ha comptat amb la col·laboració de centres de referència en neurociència i neuroimatge de San Francisco (UCSF) i Toronto (University of Toronto).
«El que hem vist és que, a igualtat de dany cerebral, les dones amb DFT tenen un rendiment millor que els homes en proves de funció executiva i cognició social. Això indica que disposen d’una reserva cognitiva i conductual més gran», explica el Dr. Jesús García Castro, neuròleg i investigador de l’equip liderat pel Dr. Ignacio Illán-Gala a la Unitat de Memòria de Sant Pau i l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), i primer autor de l’estudi.
La DFT és una malaltia neurodegenerativa encara poc coneguda pel gran públic, però que ha adquirit rellevància recentment després de l’anunci del diagnòstic de l’actor Bruce Willis. A diferència de l’Alzheimer, que sol afectar la memòria, la DFT es manifesta per canvis de personalitat, alteracions en el comportament social i dificultats en el llenguatge o la parla. El seu inici sol produir-se en edats més primerenques —entre els 45 i els 65 anys— i pot provocar una pèrdua progressiva de funcions executives com el judici, l’empatia o el control d’impulsos. Justament per això, l’estudi dels canvis conductuals és clau per a la seva detecció precoç.
La demència frontotemporal és una malaltia neurodegenerativa poc freqüent que sol aparèixer entre els 45 i 65 anys, i que afecta greument la personalitat, el comportament social i el llenguatge. En prop del 30 % dels casos, la causa és genètica, amb mutacions en gens com C9orf72, GRN o MAPT, que provoquen una acumulació anòmala de proteïnes i una pèrdua progressiva de teixit cerebral, especialment en els lòbuls frontals i temporals.
Gràcies al seguiment sistemàtic del consorci ALLFTD, els investigadors van poder analitzar més de 670 ressonàncies magnètiques cerebrals i dades clíniques de 394 persones portadores de mutacions patogèniques i 279 familiars no portadors al llarg de diversos anys. Es van estudiar tant persones sense símptomes (fase presintomàtica) com ja diagnosticades de deteriorament cognitiu lleu o demència.
«Aquest disseny longitudinal ens va permetre observar com evoluciona la malaltia abans fins i tot que apareguin els primers símptomes. I aquí és on vam veure l’avantatge femenina: les dones mostraven un rendiment cognitiu millor malgrat tenir un grau més alt d’atròfia cerebral frontal», destaca el Dr. García Castro.
L’equip va utilitzar una metodologia innovadora coneguda com a enfocament de residus, que permet quantificar la reserva cognitiva: la discrepància entre el rendiment real d’una persona i el que cabria esperar segons el grau de neurodegeneració. Aquesta aproximació va revelar que les dones, especialment aquelles portadores de l’expansió C9orf72, mantenien millor funcionament executiu i social malgrat l’aprimament cortical.
Els models estadístics també van mostrar que aquest avantatge femení no és permanent. A mesura que la malaltia avança i el dany cerebral s’estén, la capacitat compensatòria es redueix, i les trajectòries de deteriorament s’igualen entre homes i dones en fases avançades.
«És com si el cervell femení tingués més marge per resistir la malaltia durant un temps, però un cop assolit un cert llindar, el declivi s’accelera», resumeix el Dr. García Castro. «Això coincideix amb el que s’ha observat en l’Alzheimer: una major resiliència inicial en dones, seguida d’un deteriorament més ràpid quan apareix la simptomatologia».
De fet, l’estudi va observar una tendència a un inici més tardà dels símptomes en dones (fins a 6,5 anys de diferència de mitjana), tot i que aquesta dada no va assolir significació estadística pel tamany mostral.
El treball té implicacions importants per al disseny d’assajos clínics i models de predicció de progressió en demències hereditàries. Fins ara, la majoria d’estudis no tenien en compte el sexe com a variable diferenciadora, cosa que pot haver ocultat patrons importants en la resposta a tractaments o l’evolució clínica.
«Els nostres resultats reforcen la necessitat d’integrar la perspectiva de sexe i gènere en la medicina de precisió, especialment en malalties com la DFT, on la variabilitat és enorme fins i tot dins d’una mateixa mutació genètica», assenyala el Dr. García Castro.
El grup de Sant Pau, en col·laboració amb els socis internacionals del consorci ALLFTD, continua analitzant altres factors moduladors de la progressió en la DFT genètica, incloent-hi marcadors immunològics, hormonals i estructurals.
La investigació s’ha dut a terme en el marc del consorci nord-americà ALLFTD (Longitudinal Evaluation of Familial Frontotemporal Dementia Subjects), finançat per l’Institut Nacional sobre l’Envelliment (NIA) i l’Institut Nacional de Trastorns Neurològics i Accidents Cerebrovasculars (NINDS) dels Estats Units.
A més, el treball ha comptat amb el suport de l’Institut de Salut Carlos III a través de múltiples projectes (PI20/01473, PI23/01786, PI18/00435, PI20/01330, PI21/01395, PI21/00791, CP20/00038, PI22/00307, INT21/00073, CM21/00243 i CM23/00176), cofinançats per la Unió Europea. També ha rebut finançament del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED) i del programa europeu Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER), sota el lema “Una manera de fer Europa”.
A nivell internacional, l’estudi ha estat recolzat per l’Alzheimer’s Association (ajuts AARG-22-923680, AARF-22-924456 i GBHI ALZ UK-21-720973), l’Alzheimer Society del Regne Unit, i el Global Brain Health Institute (GBHI). Així mateix, ha rebut suport de la Fundació Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno, i del programa Horitzó 2020 de la Unió Europea.
A Catalunya, la recerca ha estat impulsada pel Departament de Salut de la Generalitat, a través del Pla Estratègic de Recerca i Innovació en Salut (PERIS), i ha comptat amb el suport de contractes de talent clínic com Juan Rodés i Río Hortega.
Aquest suport institucional ha permès dur a terme un estudi multicèntric de gran envergadura, amb participació de 18 centres dels Estats Units i el Canadà, i consolida el lideratge de Sant Pau en l’avenç cap a una medicina de precisió en l’àmbit de les malalties neurodegeneratives.
Garcia Castro J, Rubio-Guerra S, Casaletto KB, Selma González J, Memel M, Vaqué-Alcázar L, Morcillo-Nieto A, Arriola-Infante J, Dols-Icardo O, Bejanin A, Belbin O, Fortea J, Alcolea D, Carmona-Iragui M, Barroeta I, Santos-Santos M, Sánchez Saudinós MB, Sala Matavera I, Heuer HW, Forsberg LK, Kantarci K, Staffaroni AM, Tartaglia C, Rankin KP, Boeve B, Boxer A, Rosen HJ, Lleó A, Illán-Gala I, ALLFTD Consortium. Sex differences in the executive and behavioral reserve of autosomal dominant frontotemporal dementia. Alzheimers Dement 2025;21:e70070. https://doi.org/10.1002/alz.70070
