Un equip de recerca liderat pel Dr. Àlex Bayés, cap del grup de Fisiologia Molecular de la Sinapsi de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), ha aconseguit el que durant dècades havia estat un objectiu esquiu: obtenir un retrat molecular precís i diferenciat de tipus sinàptics individuals a l’hipocamp, l’estructura cerebral que actua com a nucli de l’aprenentatge i la memòria.
El treball, publicat a la revista Nature Communications i dut a terme pràcticament en la seva totalitat a l’IR Sant Pau, detalla amb una resolució inèdita quines proteïnes hi ha en cada tipus de sinapsi i en quines quantitats, revelant patrons que ajuden a explicar com connexions aparentment similars poden exercir funcions diferents, mostrant característiques específiques. Comprendre com s’alteren aquestes connexions és clau perquè la disfunció sinàptica està implicada en la majoria de les malalties neurològiques i psiquiàtriques, des de l’Alzheimer i el Parkinson fins a l’epilèpsia o l’esquizofrènia.
Les sinapsis, punts de contacte entre neurones, són extremadament nombroses i diverses: s’estima que el cervell humà en conté entre 100 i 1.000 bilions. Cadascuna transmet la informació amb petites variacions en l’estructura i la funció, fet que permet que els circuits neuronals processin senyals de manera flexible i precisa. Tanmateix, fins ara es desconeixia com aquesta diversitat es reflectia a nivell molecular. «Durant anys, els científics han sabut que cada tipus de sinapsi té propietats elèctriques úniques, però no havien pogut mapar amb exactitud la seva composició proteica a causa de limitacions tècniques», explica el Dr. Bayés. «Els mètodes disponibles requerien analitzar grans fragments de teixit que barrejaven diferents classes de connexions, produint un perfil mitjà que esborrava les diferències subtils però crítiques per a la seva funció».
Estudiar les sinapsis de manera individual ha estat durant dècades un desafiament gairebé impossible. Són estructures diminutes —de tot just una micra— distribuïdes de manera molt densa i entrellaçada al cervell, cosa que en dificulta l’aïllament físic. A més, el seu nombre és tan colossal que, si cada sinapsi fos un gra de sorra, n’hi hauria prou per omplir la meitat d’un estadi com el Camp Nou, una imatge que il·lustra la magnitud del repte que afronta la neurociència.
L’equip de l’IR Sant Pau ha superat aquest obstacle mitjançant una combinació d’eines que porta l’anàlisi sinàptica a un nou nivell. La microdissecció per captura làser permet aïllar amb precisió capes microscòpiques de l’hipocamp, seleccionant únicament les regions que contenen el tipus de sinapsi d’interès. Després, un protocol optimitzat d’extracció de proteïnes sinàptiques preserva la integritat d’aquestes molècules i evita pèrdues, quelcom crucial quan es treballa amb quantitats extremadament petites de material.
Gràcies a aquesta aproximació, els investigadors van poder caracteritzar de manera individual el proteoma de les tres sinapsis que formen el circuit trisinàptic de l’hipocamp, probablement el circuit més extensament estudiat del cervell, un entramat característic que transmet la informació en tres passos: primer des de l’escorça entorrinal fins al gir dentat, després del gir dentat a la regió CA3, i finalment de CA3 a CA1. Aquest circuit és fonamental per al processament de la memòria i la integració de la informació sensorial i contextual.
La importància d’haver-ho aconseguit no és només tècnica. «En poder examinar sinapsis concretes sense necessitat de manipulació genètica, la metodologia també es podrà aplicar a mostres humanes, cosa que obre un ventall de possibilitats per estudiar amb precisió com s’alteren aquestes connexions en malalties neurològiques», assenyala el Dr. Bayés.
L’estudi ha revelat un patró sorprenent: les tres sinapsis analitzades comparteixen la gran majoria de les seves proteïnes, però varien notablement en la quantitat relativa de cadascuna. La comparació pot entendre’s com si totes fessin servir els mateixos ingredients bàsics per cuinar, però en modifiquessin les proporcions per crear receptes diferents, amb matisos propis en sabor, textura i propietats.
En aquest “menú sinàptic” hi ha un ingredient que sempre hi és present i que defineix el caràcter del plat: els receptors de glutamat i les proteïnes que els regulen. El glutamat és el principal neurotransmissor excitador del cervell, i els seus receptors són essencials per a la transmissió de senyals i per a la plasticitat sinàptica, el mecanisme que permet que les connexions es reforcin o s’afebleixin en funció de l’experiència.
«Hem vist que la identitat funcional de cada sinapsi no es construeix sobre un conjunt exclusiu de proteïnes, sinó sobre com ajusta la proporció de components compartits per adaptar-se a les seves necessitats», explica el Dr. Àlex Bayés, «i el més sorprenent és que, en tots els casos, els receptors de glutamat i els seus reguladors formen el nucli d’aquesta especialització».
Les diferències quantitatives en la composició proteica es tradueixen en perfils funcionals especialitzats. Les sinapsis CA3-CA1 mostren un control molt precís d’un subtipus concret de receptors AMPA (GluA2), una alta capacitat per remodelar la seva estructura i un elevat consum energètic, cosa que s’associa amb el seu paper en la consolidació de la memòria i la plasticitat a llarg termini.
Les sinapsis DG-CA3 destaquen per la seva gran abundància de receptors metabotròpics de glutamat (mGluR1) i per disposar d’una maquinària especialment activa per a la síntesi local de proteïnes en els seus terminals presinàptics, una característica que els permet adaptar-se ràpidament als canvis en l’activitat neuronal.
Per la seva banda, les sinapsis EC-DG presenten una matriu extracel·lular singular, rica en proteoglicans, que podria influir en la mobilitat i estabilitat dels receptors, a més de rutes metabòliques especialitzades per obtenir energia a partir d’aminoàcids concrets. Aquests trets podrien estar relacionats amb el seu paper en la primera etapa del processament de la informació que arriba a l’hipocamp.
L’estudi també ha identificat un component genètic en aquesta especialització: cada tipus de neurona activa o silencia gens sinàptics específics per ajustar la composició molecular de les seves connexions. Aquesta regulació diferencial es va observar especialment en gens relacionats amb els receptors de glutamat i les proteïnes que en regulen la funció, confirmant que el seu paper central en l’especialització sinàptica també està escrit en la programació genètica de la neurona.
«És la primera vegada que podem vincular de manera tan directa l’especialització molecular d’una sinapsi amb programes d’expressió gènica propis de cada neurona. Això ens acosta a entendre com la diversitat de les sinapsis es tradueix en funcions úniques per a cada circuit cerebral», afegeix el Dr. Bayés.
La possibilitat d’analitzar amb tanta precisió la identitat molecular de sinapsis concretes no només en models animals, sinó també en teixit humà, obre un ventall d’aplicacions en recerca biomèdica. L’hipocamp és una de les primeres estructures afectades en malalties neurodegeneratives com l’Alzheimer, per la qual cosa comprendre com s’alteren aquestes “receptes moleculars” podria ajudar a identificar biomarcadors precoços i a desenvolupar estratègies terapèutiques més específiques.
Reig-Viader R, Del Castillo-Berges D, Burgas-Pau A, Arco-Alonso D, Zerpa-Rios O, Ramos-Vicente D, Picañol J, Castellanos A, Soto D, Roher N, Sindreu C, Bayés À. Synaptic proteome diversity is shaped by the levels of glutamate receptors and their regulatory proteins. Nat Commun 2025;16:10487. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65490-9.
