Un equip internacional d’investigadors ha descobert com el colesterol pot alterar el funcionament intern del cor en acumular-se als mitocondris dels cardiomiòcits, i ha desenvolupat una immunoteràpia experimental capaç de revertir aquest procés i restaurar la producció d’energia cel·lular.
L’estudi, que s’acaba de publicar a la revista Journal of Lipid Research, ha estat liderat per la investigadora Vicenta Llorente Cortés, del grup Lipids i Patologia Cardiovascular de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC (IIBB-CSIC), de l’Institut d’Investigació Biomèdica Sant Pau (IR Sant Pau) i del CIBERCV.
El treball s’ha fet en col·laboració amb investigadors del CIBERdem, de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona del CSIC (IBMB-CSIC), la Universitat de Barcelona (UB), la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), la Universitat de Califòrnia, dels EUA, i la Universitat de Toulouse (França).
El cor necessita una aportació alta i constant d’energia, i depèn de l’eficiència dels seus mitocondris per mantenir la contracció contínua del múscul cardíac. De fet, els cardiomiòcits (cèl·lules del múscul cardíac) estan entre les cèl·lules humanes més riques en mitocondris: gairebé una tercera part del seu volum són mitocondris. Aquests transformen els nutrients en energia mitjançant un procés anomenat fosforilació oxidativa, essencial per al funcionament cardíac.
Diversos estudis han assenyalat que, en condicions metabòliques alterades, com l’obesitat, la diabetis o la hipercolesterolèmia, es produeix una disfunció mitocondrial progressiva que agreuja la insuficiència cardíaca. Aquest treball identifica per primera vegada un mecanisme cel·lular precís mitjançant el qual els èsters de colesterol, transportats per les lipoproteïnes, penetren en els cardiomiòcits i acaben acumulant-se dins dels mitocondris, en els quals generen alteracions estructurals i funcionals.
Els investigadors han demostrat que el receptor LRP1, una proteïna ubicada a la membrana cel·lular dels cardiomiòcits, és el principal responsable de portar el colesterol esterificat des de les lipoproteïnes fins a l’interior dels cardiomiòcits. En condicions de lipotoxicitat, aquest colesterol arriba a acumular-se a les membranes i a l’interior dels mitocondris. El resultat és una disrupció de l’arquitectura mitocondrial, l’alteració de la cadena respiratòria i una pèrdua significativa de capacitat per produir energia.
«Hem evidenciat un mecanisme que fins ara no es coneixia: el colesterol que transporten les lipoproteïnes no només afecta els vasos o es diposita en plaques, sinó que arriba a penetrar en els mitocondris del cor. L’acumulació de colesterol esterificat en els mitocondris compromet la respiració cel·lular i, amb això, la funció del mateix cor», assenyala la Dra. Vicenta Llorente-Cortés, investigadora del CSIC, líder de l’estudi i coordinadora dels grups del CIBERCV i CIBERdem a l’IIBB-CSIC i l’IR Sant Pau.
Per fer front a aquest mecanisme perjudicial, l’equip ha desenvolupat una immunoteràpia experimental basada en anticossos monoclonals dirigits específicament contra el domini P3 del receptor LRP1. Aquesta estratègia aconsegueix un bloqueig selectiu que impedeix que el receptor LRP1 transfereixi els èsters de colesterol, transportats a la sang per les lipoproteïnes, cap a l’interior de la cèl·lula.
Per dur a terme aquesta investigació, els científics van utilitzar una combinació de tècniques avançades de bioenergètica (Universitat de Califòrnia), espectrometria de masses (Universitat de Toulouse) i microscòpia confocal i electrònica (IR SantPau i Universitat de Barcelona). S’ha fet servir un model experimental de conill amb un perfil lipídic similar als humans per simular les condicions de dislipèmia associades a malalties cardiovasculars (CSIC).
Els investigadors van dur a terme anàlisis de fraccionament subcel·lular per aïllar mitocondris i quantificar-ne el contingut lipídic, i mitjançant tècniques de respirometria d’alta precisió, van avaluar l’eficiència de la cadena respiratòria mitocondrial en presència i absència d’acumulació de colesterol als cors del model experimental.
Els assaigs realitzats en un model experimental de conill amb un perfil lipídic i lipoproteic similar al d’humans han demostrat que aquesta immunoteràpia és capaç de reduir significativament la càrrega lipídica mitocondrial, i en particular el contingut d’èsters de colesterol per a la respiració cel·lular. Com a conseqüència directa, s’observa la restauració de l’arquitectura mitocondrial, incloent-hi la recuperació de les crestes mitocondrials, estructures clau per a la respiració cel·lular A més, la teràpia millora l’eficiència de la fosforilació oxidativa i normalitza la producció d’ATP, la molècula energètica que alimenta la contracció del cor.
Un altre efecte important observat després del tractament amb els anticossos anti-P3 és la millora en la dinàmica d’interacció entre els mitocondris i les gotes lipídiques del citoplasma, cosa que reflecteix una reorganització funcional del metabolisme cel·lular.
Aquest enfocament terapèutic, innovador i altament dirigit, no sols atura el dany causat per l’acumulació de colesterol, sinó que reverteix els efectes sobre la maquinària energètica del cor. Segons els investigadors, aquesta estratègia podria aplicar-se en un futur al tractament de diverses patologies cardiovasculars en què el perfil lipídic alterat afavoreix el dipòsit intracel·lular de colesterol, com passa a l’obesitat, la isquèmia miocardíaca o la hipercolesterolèmia crònica.
«El nostre tractament experimental permet actuar al cor a un nivell en què fins ara no s’intervenia: dins de la cèl·lula, dins dels mitocondris, allà on es gesta l’energia vital del múscul cardíac», destaca la Dra. Vicenta Llorente-Cortés.
Les malalties cardiovasculars són responsables d’una de cada tres morts a tot el món. Si bé els tractaments actuals han aconseguit avenços importants en el control dels factors de risc tradicionals, com la hipertensió o el colesterol plasmàtic, encara no existeix una estratègia eficaç per abordar el dany metabòlic intracel·lular al cor, especialment el que afecta els mitocondris.
Aquest estudi proposa una aproximació completament nova: intervenir directament sobre el procés que porta el colesterol a acumular-se a la maquinària energètica de la cèl·lula cardíaca, prevenint així la disfunció bioenergètica que precedeix la fallida cardíaca.
«La troballa té una implicació clínica molt clara: ens permet plantejar noves teràpies dirigides a preservar la funció mitocondrial en pacients amb risc cardiovascular alt. I això és especialment rellevant en contextos en què el colesterol circulant està elevat de forma persistent i ja no n’hi ha prou de reduir-lo des de fora; cal protegir el cor des de dins», subratlla la Dra. Llorente-Cortés.
Aquest estudi ha comptat amb el suport de l’Institut de Salut Carlos III (ISCIII), a través dels programes de recerca cooperativa dels Centres de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Cardiovasculars (CIBERCV) i de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERdem), així com amb finançament del Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FE). A més, ha rebut finançament complementari del Ministeri de Ciència, Innovació i Universitats del govern d’Espanya, i de suport de la Generalitat de Catalunya a través de l’Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR). Les col·laboracions internacionals han estat cofinançades per agències de recerca als Estats Units i França, incloent-hi el National Institutes of Health (NIH) i el Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS).
Benitez-Amaro A, Garcia E, LaChica Lhoëst MT, Polishchuk A, Zegri-Reiriz I, Vilades D, Guerra JM, Fernández-Del-Rio L, Mirabet S, Samouillan V, Shirihai O, Liesa M, Enrich C, Llorente-Cortés V. LRP1 immunotherapy enhances cardiomyocyte respiration by restricting cholesteryl ester accumulation in mitochondria. J Lipid Res 2025:100783. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2025.100783
