Reduir la toxicitat de la quimioteràpia sense perdre eficàcia continua sent un dels grans reptes de l’oncologia. Un equip investigador de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) ha demostrat, en un estudi publicat a Materials Today Bio, que una estratègia de disseny més precisa en nanomedicina permet mantenir —i fins i tot millorar— l’efecte antitumoral utilitzant quantitats molt menors de fàrmac.
«Durant anys s’ha assumit que augmentar la quantitat de fàrmac era la via per millorar l’eficàcia, però els nostres resultats no indiquen això. El que és realment decisiu és com i on s’uneix aquest fàrmac al nanotransportador», explica el Dr. Ugutz Unzueta, investigador del grup d’Oncogènesi i Fàrmacs Antitumorals de l’IR Sant Pau. «Un disseny estructural precís permet aprofitar molt millor el fàrmac i reduir la dosi necessària».
Les teràpies dirigides han transformat el tractament del càncer en permetre transportar fàrmacs molt potents directament a les cèl·lules tumorals. Tanmateix, fins i tot les estratègies més avançades, com els conjugats anticòs-fàrmac, continuen presentant limitacions rellevants, com una biodistribució subòptima o toxicitats que restringeixen la dosi administrable.
«El repte ja no és només dirigir el fàrmac al tumor, sinó fer-ho amb la màxima precisió possible perquè cada molècula compti», assenyala el Dr. Unzueta. «Si no controlem com es distribueix, part del potencial terapèutic es perd».
Amb l’objectiu de superar aquestes limitacions, l’equip investigador ha desenvolupat nanomedicines proteiques, capaces d’autoassemblar-se en nanopartícules multivalents i de dirigir-se de manera altament selectiva a cèl·lules tumorals que sobreexpressen el receptor CXCR4. Aquest receptor està implicat en la progressió i la disseminació de nombrosos tumors sòlids i hematològics, i la seva expressió s’associa a un pitjor pronòstic clínic.
La plataforma utilitzada en l’estudi es basa en un nanovehicle proteic que presenta múltiples còpies d’un pèptid direccionador cap a CXCR4. Aquesta arquitectura multivalent afavoreix la unió cooperativa al receptor i una captació preferent per part de les cèl·lules tumorals, minimitzant l’acumulació del tractament en teixits sans.
El treball va analitzar de manera comparativa diferents estratègies per unir el fàrmac citotòxic al nanovehicle proteic, un aspecte que tradicionalment s’ha considerat secundari enfront de l’elecció del fàrmac o de la diana terapèutica. En aquest estudi, els investigadors van anar un pas més enllà i van avaluar estratègies de conjugació lloc-específica, que permeten fixar una única molècula de fàrmac en posicions seleccionades estratègicament de l’estructura proteica.
Els resultats van demostrar que controlar tant el nombre de molècules de fàrmac com la seva localització exacta té un impacte positiu en la capacitat del nanoconjugat per acumular-se al tumor i, en última instància, en la seva eficàcia antitumoral. «Hem comprovat que col·locar el fàrmac en una regió estructuralment neutra permet millorar el seu rendiment terapèutic», comenta el Dr. Unzueta.
Per avaluar de manera rigorosa l’impacte real d’aquesta estratègia de disseny, l’estudi va combinar diferents tipus d’experiments complementaris, que van abastar des d’assajos cel·lulars fins a models animals de malaltia tumoral disseminada. Aquest enfocament esglaonat va permetre establir una relació directa entre el disseny molecular del nanoconjugat i el seu comportament biològic.
En primer lloc, els investigadors van dur a terme assajos de citotoxicitat in vitro en línies cel·lulars tumorals que sobreexpressen el receptor CXCR4. Aquests experiments van permetre comparar directament la potència antitumoral dels diferents nanoconjugats en condicions controlades. Els resultats van mostrar que el nanoconjugat optimitzat, amb una única molècula de fàrmac situada en una regió estructuralment neutra, igualava o superava l’eficàcia de versions amb una càrrega citotòxica més elevada, confirmant a més que l’efecte continuava sent dependent de CXCR4.
D’altra banda, l’eficàcia terapèutica es va confirmar en models animals de càncer hematològic, que reprodueixen de manera més fidel la complexitat de la malaltia. En aquests models, el nanoconjugat optimitzat va aconseguir controlar la progressió tumoral de manera similar a versions que contenien fins a quatre vegades més fàrmac.
«El més rellevant és que aquest efecte es manté quan passem del laboratori a l’animal complet», subratlla el Dr. Unzueta. «Això indica que el benefici del disseny no és només teòric, sinó que es tradueix en una eficàcia real més gran i en la possibilitat de reduir dosis».
L’estudi es recolza en una línia de recerca sostinguda de l’IR Sant Pau, desenvolupada pel grup d’Oncogènesi i Fàrmacs Antitumorals, centrada en el receptor CXCR4 com a diana terapèutica en càncer. En aquest context, el treball publicat ara a Materials Today Bio suposa un pas endavant en refinar el disseny d’aquests nanoconjugats i demostrar que l’estratègia de conjugació del fàrmac és determinant per maximitzar-ne l’eficàcia, fins i tot mantenint la mateixa diana terapèutica.
«Aquest estudi no només confirma que CXCR4 és una diana molt potent, sinó que demostra que optimitzar com s’entrega el fàrmac ens permet obtenir més efecte amb menys dosi, que és un dels grans objectius de l’oncologia de precisió», afegeix el Dr. Unzueta.
En conjunt, el treball situa l’estratègia de conjugació com un element central en el disseny de teràpies oncològiques de precisió i reforça el potencial de les nanomedicines proteiques multivalents com una alternativa prometedora a les teràpies dirigides convencionals. Els autors confien que aquests avenços serveixin de base per a futures optimitzacions i estudis preclínics orientats a la seva aplicació clínica, amb l’objectiu final d’oferir tractaments més eficaços, selectius i segurs per als pacients amb càncer.
Rueda A, Garcia-Leon A, Arena LA, Mendoza JI, Aviñó A, Fabrega C, Eritja R, Paez D, Alba-Castellon L, Vazquez E, Villaverde A, Mangues R, Casanova I, Unzueta U. Conjugation strategy shapes antitumor efficacy and enables dose-sparing in non-antibody protein nanoconjugates. Mater Today Bio 2026;36:102698. https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102698
