Investigadors de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau) i del CIBER-BBN han liderat una exhaustiva revisió científica sobre les teràpies dirigides al receptor CXCR4, una diana clau en més de 20 tipus de càncer. L’article, publicat a la revista Biomarker Research, ofereix una visió integral dels enfocaments terapèutics i diagnòstics més avançats que s’estan desenvolupant per intervenir sobre aquest receptor, considerat un biomarcador de mal pronòstic i una signatura característica de les cèl·lules mare tumorals.
El receptor CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) és una proteïna de membrana de la família dels receptors acoblats a proteïnes G, la funció normal de la qual és guiar la migració de cèl·lules, especialment en el sistema immunitari i durant el desenvolupament embrionari. En condicions fisiològiques normals, regula processos com l’hematopoesi, la regeneració de teixits i la resposta inflamatòria, actuant com a punt d’ancoratge cel·lular per al seu lligant natural, la quimiocina CXCL12. Tanmateix, aquesta funció essencial es veu corrompuda en contextos patològics com el càncer, on la sobreexpressió de CXCR4 en cèl·lules tumorals els confereix avantatges com la capacitat d’envair teixits, escapar del sistema immune i resistir tractaments.
Però a més de la seva funció fisiològica, CXCR4 ha estat durant dècades un objectiu d’interès en el camp del VIH, ja que el virus l’utilitza com a correceptor per entrar en determinades cèl·lules del sistema immunitari. Aquesta intensa investigació en el context de la infecció per VIH va permetre caracteritzar la seva estructura, desenvolupar múltiples antagonistes i aprofundir en els seus mecanismes d’activació, coneixements que avui són reutilitzats en oncologia.
«El receptor CXCR4 ha demostrat ser un objectiu molecular extraordinari per a la medicina oncològica de precisió. La seva sobreexpressió en molts tipus tumorals el converteix en una diana estratègica tant per bloquejar la progressió del càncer com per dirigir amb precisió fàrmacs a les cèl·lules més agressives del tumor», destaca el Dr. Ugutz Unzueta, investigador del grup d’Oncogènesi i Fàrmacs Antitumorals i que va coordinar aquesta revisió.
El grup de l’IR Sant Pau ha estat a l’avantguarda d’aquesta línia de recerca durant els darrers quinze anys, amb més de cent publicacions centrades en el desenvolupament de nanomedicines basades en nanopartícules proteiques que reconeixen i ataquen de forma selectiva les cèl·lules CXCR4+. El seu enfocament ha contribuït significativament a ampliar l’arsenal d’eines terapèutiques disponibles enfront de tumors resistents o amb alt risc de metàstasi. Aquesta experiència acumulada ha estat decisiva per liderar una revisió que no només resumeix el coneixement actual, sinó que també planteja les direccions futures en el desenvolupament clínic d’aquest enfocament.
CXCR4 ha estat àmpliament validat com a diana terapèutica. En aquest sentit, el desenvolupament de noves estratègies s’enfronta al repte de millorar l’eficàcia sense augmentar la toxicitat, i per això estan guanyant protagonisme els enfocaments que permeten una administració dirigida i selectiva dels fàrmacs. El disseny de nanopartícules funcionalitzades, conjugats fàrmac-anticòs, molècules fototèrmiques o ARN interferents dirigits específicament a cèl·lules CXCR4-positives obre noves vies per augmentar l’especificitat i reduir els efectes adversos.
En aquest context, les perspectives de futur passen per una integració més estreta entre diagnòstic, selecció de pacients i tractament. La medicina de precisió aplicada al càncer avança cap a teràpies combinades capaces de reconèixer simultàniament diversos marcadors tumorals —com CXCR4 juntament amb altres propis de les cèl·lules mare tumorals—, la qual cosa permetria superar un dels principals desafiaments actuals: la plasticitat tumoral i l’heterogeneïtat dins del mateix tumor.
A més, la revisió planteja la necessitat de redissenyar els assaigs clínics. Davant dels models tradicionals centrats en tipus tumorals específics, els autors defensen el valor dels anomenats assaigs basket, que agrupen pacients en funció de biomarcadors compartits —com una alta expressió de CXCR4—, independentment de l’òrgan d’origen del tumor. Aquest enfocament permetria seleccionar millor els pacients i augmentar les taxes de resposta terapèutica.
D’altra banda, les tecnologies d’imatge molecular, com la tomografia per emissió de positrons (PET) amb traçadors específics, estan cridades a tenir un paper fonamental en la detecció, l’estratificació i el seguiment dels pacients. Agents com [68Ga]-Pentixafor permeten visualitzar de forma no invasiva l’expressió de CXCR4 en tumors i òrgans diana, facilitant tant la selecció de pacients candidats a teràpies dirigides com el monitoratge de la resposta en temps real.
«L’avenç en la medicina personalitzada per al tractament del càncer demana combinar tecnologies d’imatge, marcadors moleculars i teràpies dirigides. CXCR4 és un exemple paradigmàtic de com la recerca bàsica i aplicada pot convergir per canviar la pràctica clínica», subratlla Ariana Rueda, primera autora de l’estudi.
Rueda A, Serna N, Mangues R, Villaverde A, Unzueta U. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res 2025;13:68. https://doi.org/10.1186/s40364-025-00778-y.
