Un estudi dirigit per Víctor Montal, investigador de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i Jorge Sepulcre, de l’Hospital General de Massachusetts i la Harvard Medical School, a Boston (Estats Units) ha descrit l’associació entre l’acumulació de la proteïna TAU a determinades zones del cervell i la sobreexpressió dels gens APOE i SLC1A2 a les mateixes àrees. El treball s’ha publicat a la revista Science Translational Medicine.
Els investigadors van estudiar el patró de propagació de TAU al cervell mitjançant tècniques d’imatge PET i van estudiar la seva associació amb dades genètiques emprant tècniques transcriptòmiques d’alta resolució. “Hem observat que hi ha gradients específics al llarg de la xarxa de propagació de TAU al cervell. En concret, hem identificat 577 gens l’expressió dels quals està associada amb la propagació espacial de TAU”, explica Víctor Montal, primer signant de l’article.
D’aquests gens, els que tenen més rellevància són APOE, que s’ha associat en múltiples estudis a la malaltia d’Alzheimer, i SLC1A2, un gen transportador del glutamat. “El que observem és que en aquelles regions on es començava a acumular TAU inicialment hi havia dos gens que tenien molta més expressió en comparació a les regions on s’acumulava TAU de manera més tardana. És a dir, que el patró d’acumulació de TAU era semblant al patró de l’expressió d’aquests gens”, comenta Montal.
Des de fa anys es coneix que el gen APOE està molt relacionat amb l’acumulació de la proteïna betaamiloide “i ara diversos treballs estan demostrant que aquest gen també està molt relacionat amb la proteïna TAU. La funció d’APOE és de transportador de lípids a les neurones i s’expressa especialment als astròcits”, detalla el primer autor de l’estudi.
“L’altre gen, SLC1A2, és un transportador del glutamat. És a dir, agafa el neurotransmissor glutamat de l’esquerda sinàptica i l’introdueix a la neurona. Això és molt interessant perquè diversos estudis han reportat que les neurones excitatòries són més vulnerables a patir patologia TAU. D’aquesta manera, el que hem corroborat és que aquest gen pot ser el responsable d’aquesta vulnerabilitat més gran en aquest grup neuronal”.
En aquest sentit, “la hiperexitabilitat de les neurones ja ha estat proposada com una de les teories que promouen l’acumulació de la proteïna beta-amiloide i de TAU. Els nostres resultats donen suport a aquesta teoria, ja que aquelles neurones on hi ha més expressió d’aquest gen reclutador glutamatèrgic són les primeres a acumular TAU i a morir”, en paraules de Montal.
En resum, la hipòtesi dels investigadors és que tant APOE com SLC1A2 poden ser els responsables de promoure una vulnerabilitat selectiva en algunes regions cerebrals i poblacions neuronals específiques a acumular TAU (i no altres), donant lloc a la simptomatologia característica de la malaltia d’Alzheimer. Aquest estudi ajuda a entendre millor l’origen i el desenvolupament de la malaltia.
Els resultats d’aquest treball podrien ser útils per buscar noves dianes terapèutiques per a la malaltia d’Alzheimer i reforçar algunes teories existents. De fet, ja estan en marxa a diversos laboratoris del món alguns assajos amb fàrmacs dirigits contra APOE, per exemple.
Una altra de les troballes importants que aporta aquest estudi és que permet predir les àrees del cervell en què s’acumularà la proteïna TAU al cervell en fases molt inicials. Això pot ajudar a triar millor els candidats a un determinat fàrmac, per exemple, adreçat a APOE.
Article de referència
Montal V, Diez I, Kim CM, Orwig W, Bueichekú E, Gutiérrez-Zúñiga R, Bejanin A, Pegueroles J, Dols-Icardo O, Vannini P, El-Fakhri G, Johnson KA, Sperling RA, Fortea J, Sepulcre J. Network Tau spreading is vulnerable to the expression gradients of APOE and glutamatergic-related genes. Sci Transl Med. 2022 Jul 27;14(655): eabn7273. doi: 1126/scitranslmed.abn7273
