El Dr. Manel Esteller, cap del grup d’Epigenètica del Càncer de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), ha estat distingit per l’American Association for Cancer Research (AACR) amb el premi al millor article publicat en els darrers dos anys a la revista Cancer Research Communications, en reconeixement d’un treball que aporta un avenç rellevant en la comprensió de les síndromes mielodisplàstiques i en la capacitat d’anticipar la resposta dels pacients als tractaments actuals. L’estudi es va dur a terme durant l’etapa del Dr. Esteller a l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras (IJC).
«Aquest reconeixement fa valdre no només la innovació tecnològica de l’estudi, sinó també el seu potencial impacte clínic en un grup de pacients on encara hi ha una necessitat important de millorar els resultats terapèutics», assenyala el Dr. Manel Esteller.
L’estudi se centra en les síndromes mielodisplàstiques, un grup de malalties hematològiques caracteritzades per la producció anòmala de cèl·lules sanguínies i amb risc de progressió a leucèmia aguda. En aquests pacients, els agents hipometilants —com l’azacitidina— constitueixen el tractament estàndard, tot i que aproximadament la meitat dels casos no respon a aquesta teràpia, fet que limita significativament les opcions clíniques.
El treball premiat introdueix una aproximació innovadora basada en tecnologies de cèl·lula única que permet analitzar simultàniament, en cada cèl·lula individual, tant les mutacions genètiques com l’expressió de proteïnes. Aquesta estratègia multiòmica proporciona una visió molt més precisa de l’heterogeneïtat tumoral i de l’evolució de la malaltia, superant les limitacions de les anàlisis convencionals.
Gràcies a aquesta metodologia, els investigadors han pogut reconstruir amb gran detall l’arquitectura clonal de la malaltia i la seva evolució abans i després del tractament, analitzant mostres de medul·la òssia de pacients en diferents moments del procés clínic. Aquest enfocament ha permès seguir el rastre de les diferents poblacions cel·lulars tumorals —o clons— i identificar com canvien en funció de la teràpia.
A diferència de les anàlisis convencionals, que estudien el conjunt de cèl·lules de manera agregada, aquesta tecnologia permet descompondre el tumor en les seves unitats individuals i caracteritzar simultàniament les mutacions genètiques i l’expressió de proteïnes en cada cèl·lula. D’aquesta manera, és possible entendre no només quines alteracions hi són presents, sinó en quins tipus cel·lulars apareixen i com es combinen entre si.
«Fins ara analitzàvem el tumor com un conjunt, però aquesta tecnologia ens permet veure què passa en cada cèl·lula individual i entendre com interactuen les mutacions i les proteïnes en temps real», explica el Dr. Manel Esteller. «Això ens dona una imatge molt més precisa de la malaltia i del seu comportament».
Els resultats mostren que la resposta terapèutica no depèn d’una única alteració genètica, sinó de la combinació de diferents llinatges cel·lulars i perfils mutacionals que coexisteixen dins del mateix pacient. Aquesta visió integrada permet identificar patrons biològics complexos que abans passaven desapercebuts i que estan directament relacionats amb l’evolució de la malaltia i l’eficàcia del tractament.
A més, l’estudi demostra que els pacients que responen al tractament presenten una reducció significativa dels clons cel·lulars mutats després de l’administració de la teràpia epigenètica, mentre que en els pacients no respondedors aquests clons persisteixen o fins i tot s’expandeixen. Aquest resultat aporta una base biològica sòlida per entendre per què alguns pacients es beneficien del tractament i altres no, i obre la porta a estratègies més personalitzades.
«Aquest coneixement ens permet començar a identificar quins pacients tenen més probabilitats de respondre al tractament abans d’iniciar-lo», assenyala el Dr. Esteller. «I també entendre quins mecanismes hi ha al darrere de la resistència, fet clau per desenvolupar noves estratègies terapèutiques».
En paral·lel, els resultats posen de manifest que l’heterogeneïtat clonal ja és present des del moment del diagnòstic i que la seva evolució condiciona l’eficàcia del tractament. La capacitat de seguir aquests canvis a nivell de cèl·lula única permet, a més, identificar quines poblacions cel·lulars persisteixen després de la teràpia i podrien estar darrere de la resistència al tractament.
Més enllà del seu valor metodològic, el treball identifica possibles biomarcadors de resposta i assenyala noves vulnerabilitats terapèutiques que podrien explotar-se mitjançant combinacions de fàrmacs o teràpies dirigides. En conjunt, els resultats suggereixen que l’anàlisi integrada de dades genètiques i proteiques a nivell de cèl·lula única pot convertir-se en una eina clau per orientar la presa de decisions clíniques en aquests pacients.
«El següent pas és traslladar aquest tipus d’anàlisi a la pràctica clínica per poder prendre decisions terapèutiques més informades i adaptades a cada pacient», conclou el Dr. Esteller. «Estem més a prop d’una medicina realment personalitzada en malalties hematològiques complexes com aquesta».
Aquest reconeixement internacional valora tant la innovació tecnològica de l’estudi com el seu potencial impacte clínic en un àmbit on encara existeix una necessitat important de millorar la selecció de tractaments i el pronòstic dels pacients.
Campillo-Marcos I, Casado-Pelaez M, Davalos V, Ferrer G, Mata C, Mereu E, Roué G, Valcárcel D, Molero A, Zamora L, Xicoy B, Palomo L, Acha P, Manzanares A, Tobiasson M, Hellström-Lindberg E, Solé F, Esteller M. Single-cell multiomics analysis of myelodysplastic syndromes and clinical response to hypomethylating therapy. Cancer Res Commun 2024;4:365–77. https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-23-0389.
